复宏汉霖H药获批上市！ PD

　　3月22日，国家药品监督管理局批准创新型PD-1抑制剂汉斯状®（斯鲁利单抗、H药）用于治疗经标准治疗失败的、不可切除或转移性微卫星高度不稳定（MSI-H）实体瘤患者。

　　斯鲁利单抗是复宏汉霖首款自主研发的创新型抗PD-1单抗，截至目前，该药已获得中国、美国、欧盟等国家及地区的多项临床试验许可，在全球范围同步开展了多项肿瘤免疫临床试验，广泛覆盖肺癌、食管癌、头颈癌和胃癌等适应症。本次MSI-H实体瘤适应症在中国获批，标志着PD-1领域迎来了全新的治疗选择，并在“泛癌种”免疫治疗方面有机会进一步填补未被满足的临床需求。

　　差异化竞争

　　 “泛癌种”精准治疗

　　MSI（microsatellite instability）是指“微卫星不稳定”。“微卫星”是一段分布在人类基因组中的简单重复的DNA序列，当“微卫星”在DNA复制时发生错误，出现碱基插入或错配，长期的错误碱基积累就会引发重大疾病风险。MSI可以分为高度（High）不稳定（MSI-H）、低度不稳定（Low）（MSI-L）和稳定（Stable）（MS-S），而微卫星高度不稳定（MSI-H）常见于子宫内膜癌、结直肠癌、胃癌、肾细胞癌、卵巢癌等。

　　研究数据显示，MSI-H在所有癌种中的发生率约为14%，根据我国各肿瘤发病率及MSI-H各肿瘤发生率测算，国内每年新发MSI-H的实体瘤患者约为30多万人，存在着巨大的未被满足的临床需求。

　　如今，随着精准医学的不断发展，MSI越来越成为实体瘤患者免疫治疗效果的重要生物标志物，开启了泛瘤种精准免疫治疗时代。由于该类患者通常对免疫检查点抑制剂有较高的应答率，以PD-1/PD-L1单抗为代表的免疫治疗，患者的临床获益显著。美国国立综合癌症网络（NCCN）、中国临床肿瘤学会（CSCO）等国内外权威指南，一致推荐PD-1单抗用于MSI-H晚期实体瘤或结直肠癌患者的治疗。

　　这一分类方法的优势在于，以肿瘤标志物特征为依据，检测到患者MSI-H且满足治疗需求即可使用斯鲁利单抗进行治疗，而不需要按照传统的肿瘤原发灶部位与病理分型对患者进行筛选，适用癌种范围广，极大提升了治疗覆盖面。

　　斯鲁利单抗的获批主要是基于一项单臂、多中心、关键性Ⅱ期临床试验，由南京金陵医院肿瘤中心秦叔逵教授和上海同济大学附属东方医院李进教授担任主要研究者。截至2021年7月10日，该试验共入组108名患者，其中68名经中心实验室或研究中心确认MSI-H的患者被纳入主要疗效分析人群。主要疗效分析人群中，经IRRC评估的ORR为39.7%（95%CI：28.03，52.30；3例完全缓解，24例部分缓解）。研究结果表明，H药单药治疗既往标准治疗失败的、不可切除或转移性MSI-H实体瘤获益显著，达到预设的主要终点标准，且具有良好的安全性和耐受性。该项临床试验结果以口头汇报形式于第24届全国临床肿瘤学大会暨2021年CSCO学术年会上首次发布。

　　H药汉斯状®关键性Ⅱ期临床研究主要联合研究者秦叔逵教授表示：

　　以PD-1抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂已在众多疾病领域展开了积极探索，并在多个肿瘤治疗领域取得了突破性的进展。汉斯状®针对MSI-H实体瘤的临床研究数据优异，相信能够积极改善临床疗效，为中国肿瘤精准治疗提供新思路和新选择。

　　H药汉斯状®关键性Ⅱ期临床研究主要联合研究者李进教授指出：

　　汉斯状®的获批上市给MSI-H实体瘤患者带去了新希望，更好地满足肿瘤临床治疗用药需求。该产品在推动国内肿瘤治疗发展的同时，对于提升‘泛癌种’治疗认知及推动肿瘤精准免疫治疗发展起到了积极的作用。

　　复宏汉霖斯鲁利单抗获批上市，成为国内上市的第9款PD-1单抗产品。有别于以往大部分PD-1单抗以单一癌种、小癌种适应症申报上市，作为一个“无视癌种”的广谱抗癌药，复宏汉霖有机会凭借差异化的竞争优势脱颖而出。

　　 “Combo+Global”战略

　　积极探索联合治疗方案

　　目前，国内 PD-1竞争已经进入白热化，对于细分赛道上的每一家企业而言，如何通过精准选择适应症领域开拓新机遇，已经成为决定市场成败的关键要素。

　　事实上，在大多数未进行标志物检测的实体瘤患者中，PD-1/L1单药治疗的整体有效率有限，仅从适应症角度考量，受制于治疗效果等因素，现有PD-1药物单药应用场景充满局限，联合用药已经成为肿瘤免疫治疗领域重要的发展方向。

　　在成熟的创新研发平台支持下，复宏汉霖前瞻性地布局了一个多元化、高质量的产品管线，涵盖20多种创新单克隆抗体，并以斯鲁利单抗为核心，快速推进各种免疫联合疗法的开发并拓宽治疗领域，旨在通过“1+1>2”的方式为患者提供更优的治疗解决方案。

　　围绕“Combo+Global”的战略部署，复宏汉霖积极就化疗、自有VEGF、EGFR靶点单抗等治疗方案进行免疫联合疗法，不仅全面覆盖了肺癌、食管癌、胃癌、头颈癌等高发大瘤种，还针对中国的癌症发病人群特点实施差异化临床开发。

　　以斯鲁利单抗和汉贝泰®（HLX04）联合疗法为例，从疗效上看，靶向VEGF的贝伐珠单抗本身具有抗血管生成作用，不仅对肿瘤血管生成和癌细胞的增殖有直接影响，还能增强肿瘤的免疫原性、T细胞的浸润等，增强杀灭癌细胞的能力；此外，斯鲁利单抗和汉贝泰®两款产品均为复宏汉霖肿瘤产品管线中极具代表性的产品，公司能够通过对研发、生产成本的严格把控，将肿瘤免疫联合疗法费用控制到更低，大幅改善患者的医疗负担，促进联合治疗的普及化。

　　继MSI-H实体瘤之后，复宏汉霖后续将全力覆盖更多适应症，并积极探索联合疗法。围绕斯鲁利单抗这一免疫治疗的关键产品，公司在国内率先开展了联合治疗研究，目前围绕斯鲁利单抗已开展了9项联合疗法临床试验，均处于Ⅱ/Ⅲ期临床阶段。

　　对标全球重磅

　　走国际化发展之路

　　中国医药产业正在迈向高质量发展的崭新阶段，《“十四五”医药工业发展规划》提出：支持企业开展创新药国内外同步注册，支持创新药企开展全球多中心临床研究。在顶层政策支持下，复宏汉霖率先搭建创新研发成果高效转化平台，持续构建国际化的生产体系及质量管理体系，走出了属于自己的国际化发展之路。

　　作为肿瘤免疫治疗的“基石”，复宏汉霖针对斯鲁利单抗进行积极的国际化布局，众多国际多中心临床试验开展是一大亮点。据统计，复宏汉霖在中国、土耳其、波兰等国家及地区的临床研究累计入组了超过2800名患者，是国内拥有国际临床数据较多的PD-1产品之一。

　　在适应症开发方面

　　斯鲁利单抗在全球PD-1市场的竞争中，亮眼的临床数据展现出高度的潜力。去年年底，复宏汉霖宣布斯鲁利单抗联合化疗一线治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的随机、双盲、国际多中心Ⅲ期临床ASTRUM-005研究的第一次期中分析达到了总生存期（OS）的主要研究终点。

　　该研究临床结果显示：斯鲁利单抗联合卡铂-依托泊苷在总体人群和中国亚组均可延长中位总生存期（OS），斯鲁利单抗组和安慰剂组的总人群中位OS分别为15.38个月和11.10个月，总人群降低死亡风险达38%（中国亚组达41%），p<0.001，两个给药组的2年总生存率（OSR）分别为43.2%和8.0%，且具有良好的安全性。众所周知，2020年12月、2021年3月，因为临床试验失利，O药、K药先后主动撤回了SCLC适应症的申请。这意味着，斯鲁利单抗有望成为全球首个一线治疗SCLC的PD-1单抗产品。

　　去年9月，复宏汉霖宣布斯鲁利单抗联合化疗一线治疗局部晚期或转移性鳞状非小细胞肺癌（sqNSCLC）的上市注册申请获得国家药监局受理。据悉，本次上市申请涉及的III期临床研究是由中国研究者牵头开展的样本量最大的sqNSCLC国际性临床研究，全球范围共入组500余名受试者。

　　两项肺癌国际多中心临床研究于全球多地包括中国、欧盟波兰、土耳其等开设研究中心，其中纳入高加索人种的比例超过30%，充分的国际临床试验数据有望支持美国、欧盟等主流法规市场的申报，也为全球性临床应用奠定基础。

　　研发管线全面开花，全球临床试验持续推进，保障商业化产品和临床阶段产品的生产对企业而言是全方位的考验。2020年以来，为满足持续增长的临床需求，复宏汉霖积极推动了生产规模的提升，完成500L向2000L的生产设备扩容，公司徐汇基地现拥有商业化产能24000L；松江基地的产能建设也在稳步推进。

　　在质量管理体系方面

　　近年来徐汇基地及配套的质量管理体系已通过由中国国家药品监督管理局（NMPA）、欧洲药品管理局（EMA）、欧盟质量受权人（QP）以及国际商业合作伙伴进行的多项实地核查及审计，并获得了中国与欧盟GMP认证，由此成为了国内首个获得欧盟GMP认证用于生产自主研发抗体生物药的GMP工厂。

　　此外，2019年携手商业合作伙伴KG Bio，复宏汉霖授权斯鲁利单抗首个单药疗法及两项联合疗法在东南亚地区10个国家的独家开发和商业化权利，H药“出海”进程持续提速。

　　作为复宏汉霖单抗创新药产品管线中的先导产品，斯鲁利单抗的商业化号角已经吹响。这不仅证明了复宏汉霖持续性的产业化创新能力，更凸显了符合国际水平的生产、商业化实力，展现了企业加速从Biotech迈向Biopharma重大转型的决心。