Nature Metabolism:研究发现丙酮酸脱氢酶在肿瘤免疫逃逸中的新功能

《自然代谢》在线发表中国科学院分子细胞科学卓越中心(生物化学与细胞生物学研究所)杨薇薇研究组和赵云研究组。该研究成果(PDHE 1号促进肿瘤免疫成瘾的MAPK信号转导的生理和细胞转位)是与上海交通大学附属胸科医院姚峰团队合作完成的。本研究揭示了丙酮酸脱氢酶PDHE1亚细胞易位促进逃逸的功能和机制。

治疗具有挑战性。尽管针对免疫检查点的靶向治疗(抗PD-1治疗、抗PD-L1治疗等。)已在多种恶性肿瘤的治疗中显示出显著效果，并在晚期肺癌的治疗中发挥了重要作用，但并非所有PD-1阳性的肺癌患者都能从抗PD-1治疗中获益。解决肿瘤细胞对PD-1治疗的耐药性将具有重要的临床意义。

丙酮酸脱氢酶复合体催化线粒体中丙酮酸转化为乙酰辅酶a，桥接糖酵解和三羧酸循环代谢。发现丙酮酸脱氢酶复合物(PDHE1)的亚基E1具有丰富的细胞质定位。细胞质PDHE1通过促进磷脂酶PPM1B对IKK S177/181(IKK激活的关键磷酸化位点)的去磷酸化，减弱了NF- B信号通路的激活，并增强了炎症因子和细胞毒性T淋巴细胞(CTL)诱导的肿瘤细胞死亡。然而，致癌信号如MAPK的激活导致ERK2磷酸化细胞质PDHE1 S327位点并转移到线粒体。细胞质PDHE1水平的降低恢复了NF- B信号通路的激活。线粒体中PDHE1的增加增加了-酮戊二酸的含量，促进了炎症因子刺激的肿瘤细胞的ROS解毒。NF- B的激活和ROS的清除共同促进炎症因子刺激的肿瘤细胞存活，增强肿瘤细胞对CTLs的耐受性，促进肿瘤的免疫逃逸和抗PD-1治疗的耐药性。

此外，肺癌患者肿瘤组织中PDHE1 S327的磷酸化水平与胞质PDHE1水平、ERK2活性和NF- B活化有关。胞质PDHE1水平或PDHE1 S327磷酸化水平与肺癌患者的恶性程度和预后有关。

本研究发现了PDHE1亚细胞易位在肿瘤免疫逃逸中的新功能，揭示了磷酸化调节PDHE1亚细胞易位和PDHE1亚细胞易位调节肿瘤免疫逃逸的新机制，提示抑制PDHE1磷酸化可以阻断肿瘤免疫逃逸，提高肿瘤免疫治疗的疗效。