分子精神病学:复旦大学汪鸿雁/龚晓红合作揭示自闭症核心症状的分子机制

来源：生物世界2022-04-16 08336003

他在研究中，对自闭症病例和对照人群进行测序筛选时，发现SHANK1基因的编码区在两个独立的病例中重复了相同的错义突变c.2621G A (p.R874H)。

自闭症谱系障碍(ASD)又称孤独症或自闭症，是一种以社会功能受损和刻板重复行为为核心症状的发育障碍，影响全球近1%的人口，成为全球重大公共卫生问题。自闭症通常发生在婴幼儿早期，症状持续终生。大多数病人不能独立生活。由于对自闭症核心症状的病理机制缺乏了解，目前还没有有效的药物进行临床干预。

最近，复旦大学附属妇产科医院的汪鸿雁教授和复旦大学生命科学学院的龚晓红副教授在《分子精神病学杂志》上发表了题为：自闭症谱系障碍中隐含的一个复发性shan K1突变导致自闭症-L .小鼠ike行为通过下调mg lur 1-ip3r 1-钙信号转导的研究论文。

本研究通过转基因小鼠模型分析致病突变的致病作用，揭示自闭症核心症状的分子机制。

据报道，SHANK1基因家族的SHANK2和SHANK3基因与自闭症密切相关，但Shank1基因因其敲除小鼠缺乏自闭症样表型而长期被忽视。

在他的研究中，当对自闭症病例和对照人群进行测序时，他发现SHANK1基因的编码区在两个独立的病例中复制了相同的错义突变c.2621G A(p.R874H)，分析和体外细胞实验表明该突变具有高致病性。

为了在体内证实和系统研究该突变对自闭症的致病性，建立了同源突变敲入小鼠模型(Shank1 R882H-KI)，并鉴定了两种自闭症样核心症状表型，社交障碍和刻板重复行为。本研究综合整合了模型小鼠的行为学评估、神经影像学定位受累脑区、神经元形态和突触结构对相关信号和功能蛋白的分子变化，从不同层面全面阐明自闭症核心症状的重要分子机制。

在敲入小鼠的行为评价上，他发现Shank1 R882H-KI小鼠模型仅表现出自闭症样核心症状，即社交障碍和刻板重复行为，而没有焦虑样行为、异常运动或学习记忆障碍等共病症状，这是在自闭症相关错义突变的KI小鼠模型中首次发现。考虑到共病本身会干扰对自闭症样核心症状的评估，Shank1 R882H-KI小鼠无疑是探索自闭症核心症状决定性分子事件的理想模型。

Shank1R882H-KI小鼠具有社会缺陷和刻板重复行为。

然后在活体结构磁共振成像(MRI)的帮助下，确定了Shank1 R882H-KI小鼠的关键脑区为额叶、海马和小脑。通过定量蛋白质组学和western blot分析验证，发现一致的mGluR1-ip3r 1-钙信号通路在这三个关键脑区显著下调，其中Homer蛋白是mg lur 1受体识别Shank1蛋白所必需的，在额叶(Homer2)、海马(Homer1)和小脑(Homer3)特异高表达的Homer蛋白显著下调。

以往的研究已经发现并重视离子型谷氨酸受体在自闭症发病中的作用。该研究结果首次明确了代谢型谷氨酸受体-钙信号活性下调是自闭症核心症状的关键分子事件，对自闭症发病机制的认识又向前迈进了一大步。同时，敲入小鼠表现出异常的神经细胞结构和功能：树突棘长度和宽度减少，树突棘密度降低，突触后致密区(PSD)形态改变，海马长时兴奋性(LTP)受损，基础兴奋性的传递减弱。

额叶、海马和海马的mg lur 1-ip3r 1-钙通路

该研究不仅揭示了mg lur 1-ip3r 1-钙信号通路在自闭症发病中的关键作用，也为针对自闭症核心症状的药物干预提供了潜在的靶点。此外，Shank1 R882H-KI小鼠的遗传与核心症状之间的精确对应为预防和控制自闭症的核心症状提供了可靠的动物模型。同时，该人类致病点突变小鼠模型的疾病表型充分说明Shank1基因是一个重要的自闭症致病基因。

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