《自然》子刊:厦门大学刘刚团队研发出新型纳米囊泡疫苗平台 可介导超强抗肿瘤免疫活性

来源：生物世界2022-04-19 08336047

恶性肿瘤严重威胁人类健康，免疫治疗的探索和发展旨在寻求肿瘤治疗的新突破。抗肿瘤免疫的成功建立需要抗原特异性淋巴细胞的活化、扩增和分化。这个过程在很大程度上取决于

恶性肿瘤严重威胁人类健康，治疗方法的探索和发展旨在寻求肿瘤治疗的新突破。抗体的成功建立需要抗原特异性淋巴细胞的活化、扩增和分化。这个过程很大程度上依赖于T细胞和抗原呈递细胞(APC)之间的相互作用。而现有的肿瘤疫苗，如新抗原疫苗和各种载体疫苗，都是依靠与体内宿主APC的随机接触，接触不当可能导致免疫反应的沉默；同时，CD8 T细胞的激活过度依赖抗原交叉呈递，机制复杂，效率低下。

此外，在肿瘤免疫微环境中，抗原特异性CTL反应常常受到免疫检查点的抑制。虽然基于免疫检查点的免疫治疗已被证明具有巨大的潜力，但只有一小部分患者对该疗法完全应答，相关的分子机制有待进一步探索。

近日，厦门大学分子影像与转化医学研究中心、分子疫苗与分子科学国家重点实验室刘刚教授团队在Nature Nanotechnology journal在线发表了题为：一种抗原自我呈递和免疫抑制逆转的纳米疫苗作为个性化肿瘤免疫治疗策略的研究成果。

该研究发现了共刺激信号对肿瘤免疫耐受中T细胞功能重塑的重要机制，并首次报道了一种可直接激活初始T细胞和衰竭T细胞的仿生细胞膜囊泡抗肿瘤疫苗策略，为个性化肿瘤疫苗研发提供了理论依据和创新方法。

同时，《自然纳米技术》分发了一篇特别的亮点综述文章：助推树突状细胞纳米疫苗，评价这项工作突破了树突状细胞疫苗的现有认知框架，推动了纳米疫苗免疫学领域向前迈进了一大步。

在这项工作中，刘刚教授团队基于研究组创造的细胞膜仿生定向表达展示技术(Advmater 2019，Angew Chem 2018，PNAS 2015等)，以工程化树突状细胞(DCs)膜为天然免疫激活信号转导载体，调控树突状细胞表面共刺激分子的表达，构建ASPIRE纳米囊泡疫苗平台，通过多重共刺激信号传递实现多维抗肿瘤免疫激活。

囊泡疫苗的制备及其特性

所制备的ASPIRE疫苗系统，由于来源于树突状母细胞表面与归巢效应相关的功能性趋化因子和黏附分子以及可控的纳米尺寸，能够快速穿越组织间隙，实现在淋巴结内的富集，介导以CD8 T细胞为主的抗原特异性免疫反应。与传统的疫苗递送方式不同，本研究制备的疫苗可以直接将表位递送至T细胞，而无需体内抗原提呈细胞的参与。这种抗原提呈模式大大提高了免疫激活的效率。即使在实体瘤的治疗中，疫苗也起到了非常强的作用，实现了实体瘤的彻底消除，并诱导长期免疫记忆。

ASPIRE疫苗介导强大的抗肿瘤作用

在这项研究中，作者发现了B7-CD28共刺激信号对PD-1抗体治疗的必要性。ASPIRE系统首次联合递送B7和PD-1抗体，实现了肿瘤免疫抑制的有效逆转，促进了衰竭T细胞的功能重塑。

此外，本研究的另一个重要发现是肿瘤免疫微环境中T细胞对PD-1抗体和抗原刺激的反应在时间和空间上是不同的。ASPIRE疫苗整合了多种免疫共刺激信号分子，可有效逆转亚活化状态下的T细胞亚群。

ASPIRE v介导的多维T细胞活化示意图

本研究描述了一种既能激活初始T细胞又能激活衰竭T细胞的新型疫苗策略，并通过抗肿瘤动物实验验证了ASPIRE介导的超强抗肿瘤免疫活性。

该研究得到了科技部重大专项和国家杰出青年基金的资助。据悉，相关授权专利(ZL 202010070724.9)已完成企业技术转移，推动临床转化研究。