Nat Commun:STAG2在免疫逃避中具有潜在的肿瘤抑制功能

来源：100医疗网原创2022-04-22 09336043

STAG2或其同源物STAG1与SMC1A、SMC3和RAD21组成的三元环结构相互作用，形成粘附素复合物的核心。STAG2和STAG1序列相似度高，可以部分弥补彼此的功能。

STAG2或其同源物STAG1与SMC1A、SMC3和RAD21组成的三元环结构相互作用，形成粘附素复合物的核心。STAG2和STAG1序列相似度高，可以部分弥补彼此的功能。然而，STAG2而不是STAG1的突变在各种癌症中频繁出现，这表明STAG2在癌症生物学中发挥着独特的作用。

最近，有报道称，STAG2的失活，而不是STAG1的失活，可以导致黑色素瘤对BRAF途径抑制的抗性。敲除黑色素瘤细胞中的STAG2基因对裸鼠移植瘤的细胞周期进程、凋亡和生长没有明显影响，但显著降低了培养细胞和裸鼠移植瘤模型中黑色素瘤细胞对BRAF和/或MEK抑制的敏感性。

在机制上，研究人员发现STAG2的缺失抑制了CTCF介导的双特异性磷酸酶6(DUSP6)的表达，这是BRAF-MEK-ERK信号通路的负调节因子，导致ERK活性增加。然而，STAG2在黑色素瘤中的潜在肿瘤抑制功能和机制仍不清楚。

图片来源： https://doi.org/10.1038/s41467-022-29541-9

最近，来自马萨诸塞州总医院和哈佛医学院的研究人员在《自然通讯》上发表了一篇题为Stag 2调控通过增强子环重编程干预黑色素瘤信号的文章。这项研究的发现不仅确立了3D基因组中从STAG2到STAG1的转换的未知作用，而且揭示了STAG2与癌细胞中干扰素信号之间的功能关系，这可能增强了STAG2突变癌症的逃逸能力。

粘附素复合物通过产生和维持DNA环参与三维基因组的组织。基质抗原2(STAG2)是粘附素复合物的核心亚单位，在许多癌症中经常发生突变。然而，关于STAG2失活对3D基因组的影响，尤其是在癌症中长期增强子-启动子接触和随后的基因表达调控，知之甚少。

在这项研究中，研究人员发现，黑色素瘤细胞中STAG2的缺失导致拓扑相关结构域(TADS)的扩展，STAG2结合到其平行于STAG1的位置的切换促进了乙酰化组蛋白H3赖氨酸27(H3K27ac)相关的DNA环的形成。

根据整合的RNA-SEQ、STAG2芯片-SEQ和h3k27chichip分析，研究人员进一步证实了干扰素调节因子9(IRF9)是黑色素瘤细胞中STAG2的主要直接靶点。研究人员证明，STAG2的缺失通过调节3D基因组激活IRF9，进而增强I型干扰素的信号，增加PD-L1的表达。

STAG2调节黑色素瘤中IRF9和PD-L1基因的表达

图片来源：

这里，RNA-SEQ、CHIP-SEQ和H3K27ac HiChIP的综合分析表明，IRF9是I型干扰素信号通路的关键成分，是黑色素瘤中STAG2的直接靶点。黑色素瘤中STAG2缺失导致IRF9激活，进而上调癌细胞中PD-L1的表达，提示STAG2在免疫逃避中具有潜在的肿瘤抑制功能。(100yiyao.com)

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