自然共同体:科学家揭示肝细胞癌的发病机理

来源：100医疗网原创2022-04-23 20336058

肝脏是三种主要营养物质(糖、脂质和蛋白质)代谢的关键器官。各种肝脏疾病，包括肝细胞癌(HCC)，都与代谢异常有关。HCC又称原发性肝癌，是肝癌的一种。值得注意的是，HCC在全球的发病率正在迅速增加。

肝脏是三种主要营养物质(糖、脂质和蛋白质)代谢的关键器官。各种肝脏疾病，包括肝细胞癌(HCC)，都与代谢异常有关。HCC又称原发性肝癌，是肝癌的一种。值得注意的是，HCC在全球的发病率正在迅速增加，这部分是由于肥胖的流行以及随之而来的代谢相关脂肪肝(MAFLD)的发展和进展。新脂肪生成(DNL)的增加是MAFLD和癌症发展的关键因素，因此寻找更有效的脂肪酸合成靶点尤为重要。学者们发现，泛素化酶(DUBs)的失衡与细胞脂质代谢密切相关，在促进癌症的发展中起着关键作用。USP家族是一个定义明确的泛素化酶亚家族，其成员USP22是一个癌症标记基因，在多种癌症中高表达。然而，USP22是否能调节脂肪生成尚未确定。

最近，在Nat Commun上发表的一篇题为USP 22通过稳定肝细胞癌中的PPAR来调节脂质沉积的研究论文确定了USP22调节的脂肪生成机制及其与肝癌发展的相关性，并提供了通过USP22抑制治疗性靶向脂肪生成的方向。

在这项研究中，研究人员使用高通量代谢组学检测了HCC和邻近正常组织中的10对差异改变的代谢物，发现脂质组含量在HCC中显著上调。他们根据癌症基因组图谱(TCGA)数据库分析了USPs，发现USPs的异常表达与HCC的不良预后高度相关。总之，USP22的高表达可能与HCC脂质和脂质样代谢物的异常上调有关，但USP22在HCC脂质代谢中的具体作用尚不清楚。为了确定USP22在HCC的具体作用，研究人员首先分析了癌细胞系的百科全书，发现USP22在HCC的表达在40种肿瘤类型的1457种人类癌细胞系中排名第九。研究证明，USP22在脂质含量的积累中起着关键作用，并可能促进HCC细胞中脂肪酸的从头合成。USP22在HCC的脂质积累和肿瘤发生中起重要作用。为了研究HCC细胞中脂肪酸合成的关键酶是否受到USP22的影响，他们进行了高通量RNA测序分析，并探索了USP22和HCC组织中关键脂肪酸代谢酶之间的相关性。结果表明，USP22通过增加HCC中ACC和ACLY的表达来促进脂质群的积累，而不是抑制脂肪酸的降解。他们发现USP22可以促进新脂肪酸的合成，并有助于HCC的致瘤性。然而，在体内致瘤性实验中，这种致瘤性通过抑制PPAR、ACLY或ACC的表达而被抑制。在HCC，USP22的高表达与PPAR、ACLY或ACC的表达呈正相关，并与不良预后相关。

图1 .高USP22表达的人类HCC的异常脂质代谢

总之，本研究确定了一个由USP22调控的脂肪生成机制，该机制涉及HCC肿瘤发生中的PPAR -ACLY/ACC轴，为通过USP22抑制脂肪生成的治疗目标提供了理论依据。

参考文献：美国药典22版通过稳定肝细胞癌中的PPAR来调节脂质沉积。国家共同体13，2187 (2022)。

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