JACS:成功合成了在澳大利亚荆棘树中发现的抗癌化合物moroidin及其类似物

来源：100医疗网原创2022-04-24 07336027

澳大利亚的这种带刺的树，叫做树刺树，是一种许多人应该不惜一切代价避免的植物。这种树是荨麻科的一员。上面覆盖着薄薄的硅针，上面是自然界最吸引人的。

澳大利亚的这种带刺的树，叫做树刺树，是一种许多人应该不惜一切代价避免的植物。这棵树是荨麻科的一员。它覆盖着薄薄的硅针，上面有自然界中最令人痛苦的毒素之一，即一类叫做moroidin的化合物。白石研究所成员翁敬科(Jing-Ke Weng)表示，它因造成极度痛苦而臭名昭著，这种痛苦将持续很长时间。

然而，摩罗丁也有另一面；除了引起疼痛，这种化合物还可以结合细胞的细胞骨架，阻止细胞分裂，这使得moroidin成为一种有希望的化疗候选物。

由于显而易见的原因，已经证明很难获得足够的这种化合物用于研究。现在，在一项新的研究中，翁和前博士后罗兰克尔斯滕(Roland Kersten)提出了第一个在无害植物(如烟草)组织中生物合成Moroin的公开方法，推动了这种化合物用于癌症治疗的研究。相关研究成果于2022年4月19日在线发表在《美国化学学会杂志》上，题目是《基因引导的发现与Moroin肽的核糖体生物合成》。

从植物中提取精华制成多肽。

Moroidin是一种双环肽-一种由氨基酸组成的分子类型，它通过环化生成两个连接的环。对于合成化学家来说，由于其复杂的化学结构，moroidin已被证明几乎不可能合成。Weng和Kersten想更深入地研究这种植物是如何制造这种分子的。

在植物细胞中，环肽是由核糖体合成的特定前体蛋白组成的，核糖体是翻译信使RNA(mRNA)产生的蛋白质的大分子机器。离开核糖体后，这些前体蛋白被细胞中的其他酶进一步加工，从而产生最终的环肽。2018年，Weng和Kersten已经阐明了另一类植物肽-lyciumin的生物合成机制，这是首次在枸杞植物中发现的(PNAS，2018，doi :10.1073/PNAS . 1813993115)，这使他们想知道翻译后修饰如何用于不同类型的生产。Weng说，通过研究枸杞，我们了解了许多关于这种合成系统的主要成分。

当他们开始研究moroidin是如何合成的时，这些作者发现其他植物，如Kerria japonica和Celosia argentea，也产生化学性质类似moroidin的肽。翁说，这确实给了我们一个非常关键的启示，那就是这是一种新的肽。

Weng和Kersten先前发现，作为枸杞和其他几种植物环肽前体蛋白的一部分，BURP结构域催化参与肽环形成的关键反应。他们发现，BURP结构域存在于异叶d .的moroidin样肽的前体蛋白中，并且它似乎是产生这种分子的双环结构所必需的。在铜的存在下，BURP结构域会产生环化化学反应，当氯化铜的前体蛋白和moroidin样肽在实验室中与其他下游蛋白水解酶一起孵育时，它们可以产生一种与moroidin相似的肽，即moroidin样肽。

有了这些信息，他们能够通过转基因表达编码D. chinensis的moroidin样肽前体蛋白基因并改变对应于moroidin肽的核心基序序列，在烟草植物中产生一系列moroidin类似物。翁说，我们发现moroidin类似物可以在不同的宿主植物中产生。烟草本身更容易大规模种植，我们也想到未来可以从现有的烟草细胞系中衍生出一个植物细胞系。我们将编码moroidin前体肽的基因引入其中，然后我们可以使用该细胞系制造这种分子，这确实使我们能够扩大药物生产的规模。

moroidin的未来用途

moroidin的抗癌特性至少部分归因于这种化合物的独特结构，这种结构使其能够与一种称为微管蛋白的蛋白质结合。微管形成了活细胞的骨架系统，并在细胞准备分裂时为细胞提供了分离染色体的手段。目前，两种现有的抗癌药——长春新碱和紫杉醇——通过结合微管蛋白发挥作用。这两种化合物也来自植物，即马达加斯加长春花和太平洋紫杉树。

在这项新的研究中，Weng和Kersten合成了一种名为Ceologentin C的moroidin类似物。他们在人类细胞系上测试了其抗癌活性，并发现该化合物对癌细胞具有毒性。他们的新研究还表明，除了抑制微管蛋白，它可能对这种肺癌细胞系具有新的抗癌机制。

过去，科学家在试图从肽中制造有效药物时遇到了一些问题。翁说，肽作为药物有两个主要挑战。首先，它们在体内不是很稳定。其次，它们的生物利用度不高，不能轻易透过细胞膜。

但是环肽如moroidin及其类似物有一点不同。翁说，这些肽本质上是药物样的。在这种澳大利亚荆棘树的例子中，这种肽的存在是因为植物想阻止任何想吃树叶的动物。因此，在数百万年的进化过程中，这种植物终于想出了一种方法来制造这些特定的环肽，这些环肽是稳定的，生物可利用的，并且可以到达试图吃植物的动物。

图片来自美国化学学会杂志，2022，doi:10.1021/jacs.2c00014。

当moroidin通过这种澳洲刺树的刺进入体内时，很可能会产生痛苦的反应，这在传统的化疗方法中不会是问题。翁说，如果你把这种化合物注射到皮肤里，它真的会引起疼痛。如果你口服或者静脉注射，你的身体可能不会感到疼痛。

有点违反直觉，这种化合物也可以用作止痛剂。翁说，如果什么东西引起疼痛，你有时可以用它作为止痛剂。你可以从根本上耗尽痛觉感受器，或者如果你稍微改变结构，你可以将激动剂变成拮抗剂，并可能停止疼痛。

在更基本的层面上，moroidin可以帮助科学家研究疼痛受体。翁说，我们并不确切知道为什么被荆棘树刺伤会产生如此大的疼痛，可能还有其他人们尚未识别的痛觉感受器。能够合成moroidin提供了一种化学探针，使我们能够研究人类这种未知的疼痛感知。

未来，这些作者希望制作moroidin的类似物进行研究，并希望制作用于癌症治疗的最佳版本。Weng说，我们希望产生一个类摩洛哥蛋白肽库。我们已经对枸杞进行了这样的研究，由于最初的橙皮苷是一种抗微管蛋白分子，我们可以使用该系统找到一种改进的形式，它与微管蛋白结合更紧密，并含有其他药理学特性，使其适合作为治疗药物。(100yiyao.com)

参考资料：

1.Roland D. Kersten等人。美国化学学会杂志，2022，doi:10.1021/jacs.2c00014。

2.研究人员在有毒的澳大利亚树中发现生物合成抗癌化合物

https://wi . MIT . edu/news/researchers-生物合成-抗癌-化合物-发现-有毒-澳大利亚-树

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