信号传递与靶向治疗:发现免疫杀伤新模式:异质细胞

信号传递与靶向治疗3360发现了一种新的免疫杀伤模式：异质细胞间结构介导的细胞内杀伤。

来源：生物世界2022-04-26 17:29

这项研究揭示了免疫细胞杀伤靶细胞的新方法，为靶向增强异质细胞间结构介导的细胞内杀伤和开发新的免疫治疗策略提供了实验室证据。

细胞中细胞结构是指一种独特的结构，其中一个或多个细胞存在于另一个细胞中。研究表明，细胞间结构广泛存在于人类肿瘤组织中，与肿瘤的发生发展密切相关[1]。根据细胞类型的不同，胞内细胞结构可分为同质胞内细胞结构(主要形成于肿瘤细胞之间)和异质胞内细胞结构(主要由肿瘤细胞的内化细胞形成)。

细胞内结构通常介导内部细胞的一种新型程序性细胞死亡，不同于凋亡和坏死等常规死亡模式。被国际细胞死亡命名学会列入细胞死亡推荐名单。因此，有学者提出，肿瘤细胞可以通过内化免疫细胞形成异质的细胞内细胞结构，介导内部细胞死亡，促进免疫逃逸。但目前还没有直接证据证明上述观点，异质胞内结构与it之间的关系还需要进一步证明。

军事科学院军事医学研究所生物工程研究所的孙强团队在Cell Discovery journal上发表了一篇题为：Cell-in-cell structure介导CD44抑制的细胞内杀伤的论文[2]。

研究团队对肿瘤细胞内化免疫细胞形成的异质胞内结构进行了动态跟踪分析，系统研究了CD44分子调控异质胞内结构形成的机制及其对肿瘤生长的影响。提出了一种新的免疫杀伤模式：即免疫细胞通过钻入肿瘤细胞形成异质的胞中胞结构，从而从内部杀伤肿瘤细胞，比传统的吻杀法具有更强的杀伤活性(~8倍)；更重要的是，靶向阻断促癌分子CD44，可以促进异质细胞间结构的形成，从而增强免疫杀伤，抑制肿瘤生长。

研究团队首先将一组肝癌细胞系与CCRF-CEM细胞孵育，检测异质细胞间结构的形成率，然后利用活细胞动态示踪技术，以emperitosis(肿瘤细胞内化NK细胞形成的异质细胞间结构)为模型，探索异质细胞间结构的形成率与免疫杀伤的关系。结果表明，异源胞内结构形成能力与免疫杀伤正相关，异源胞内结构介导的新型免疫杀伤模式——胞内杀伤比传统的胞外杀伤具有更强的杀伤活性(~8倍)(图1)。进一步的研究结果表明，体内NK细胞产生的颗粒酶B参与了异质细胞间结构介导的肿瘤细胞内杀伤。

图1异质细胞间结构介导的细胞内杀伤

为了进一步研究异质性细胞内结构形成的调控机制，研究组系统筛选了与异质性细胞内结构形成相关的差异表达基因，发现肿瘤细胞中CD44的表达水平与异质性细胞内结构形成呈负相关。研究人员利用遗传学和动态显微成像追踪技术，发现靶向阻断促癌分子CD44可以抑制RhoA分子的表达，同时促进Rac1、N-钙粘蛋白和-连环蛋白分子的表达，使肿瘤细胞的粘附能力增强，细胞的刚性减弱，最终形成异质性的细胞内细胞结构，从而增强细胞内杀伤活性(图2)。小鼠体内实验表明，靶向阻断CD44可促进异质细胞间结构的形成，这种结构可通过增强细胞内杀伤来显著抑制肿瘤生长。

图2 CD44调节受体的模式

综上所述，本研究揭示了免疫细胞杀伤靶细胞的新途径，为靶向增强异种细胞内结构介导的细胞内杀伤以开发新的免疫治疗策略提供了实验室证据。

这项研究是孙强研究员及其研究团队在细胞内结构研究领域的又一重要发现。2020年，研究小组发表了题为：识别和验证异质性细胞内细胞结构作为信号传递和靶向治疗的一种高级预后预测。CTOR的论文《可切除胰腺导管腺癌的年轻患者》[3]在世界上首次报道了基于荧光多标记技术的胰腺导管癌中细胞间结构亚型的定量分析。发现肿瘤细胞内化的免疫细胞形成的异质性细胞间结构是与人胰腺导管癌预后不良相关的独立预测因子，尤其对于年轻女性患者，优于传统的组织学分级和TNM分期。2021年，在《细胞死亡与分化》[4]上发表了一篇题为：p53依赖的对非整倍体有丝分裂子代的内陷判别的论文，系统地揭示了细胞中细胞结构的重要生物学功能，即有丝分裂阻断后产生的非整倍体子代细胞钻入相邻细胞形成细胞中细胞结构，然后被去除以维持上皮稳态，抑制肿瘤发生。

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