盘点:2022年4月类器官研究新进展

来源：100医疗网原创2022-04-26 14:20

2022年4月，大量与器官相关的重量级研究成果发表。在这篇文章中，边肖整理了本月科学家在该领域取得的重量级研究成果，与大家分享！

2022年4月，大量与器官相关的重量级研究成果发表。在这篇文章中，边肖整理了本月科学家在该领域取得的重量级研究成果，与大家分享！

[1]综合分析人体器官，揭示与药物敏感性相关的染色质可及性特征。

doi : 10.1038/s 41467-022-29857-6

染色质可及性在控制细胞特性和人类癌症的治疗反应中起着重要作用。然而，胰腺癌的染色质可及性和基因调控网络在很大程度上仍不清楚。在这项研究中，研究人员整合了84种胰腺癌器官细胞系的染色质可及性、全基因组测序数据、转录组测序数据，以及283种表观遗传相关化学品和5种化疗药物的药物敏感性分析结果。研究人员确定了区分胰腺癌分子亚型的不同转录因子，预测了大量与基因调控网络相关的染色质可及性峰值，发现了可能是癌症驱动因素的调控非编码突变，揭示了与药物敏感性相关的染色质可及性特征。这些结果不仅提供了胰腺癌的染色质可及性图谱，也为全面了解胰腺癌的基因调控网络提供了系统的方法，从而为促进胰腺癌的个性化应用提供了可能。

[2]通过增强ccl2介导的细胞迁移靶向非小细胞脑损伤

doi : 10.1038/s 41467-022-29647-0

转移性非小细胞肺癌()基本无法治愈，一旦扩散到脑部，预后极差。尤其在脑转移患者中，血脑屏障仍然是抗肿瘤药物和细胞生物分布的重要障碍。在这项研究中，研究人员报告了靶向B7-H3的嵌合抗原受体(CAR) T细胞(B7-H3 CAR)在原位和转移性非小细胞肺癌的异种移植模型中体外和体内的抗肿瘤细胞系和肺癌器官中的抗肿瘤活性。CCL2受体CCR2b在B7-H3的共表达。CAR-T细胞显著提高了其穿过血脑屏障的能力，提供了针对脑肿瘤病变的增强的抗肿瘤活性。这些结果表明，通过CCR2b共表达使用T细胞趋化性代表了一种提高针对脑转移性实体瘤的过继性T细胞疗法的治疗效果的策略。

【3】USP25促进病理性HIF -1驱动的代谢重编程，是胰腺癌潜在的治疗靶点。

doi : 10.1038/s 41467-022-29647-0

泛素化酶(DUBs)在降解靶蛋白中起重要作用，代表了癌症治疗的新范式。然而，它们在胰腺导管腺癌(PDAC)中的治疗潜力还没有被探索。在这项研究中，研究人员开发了一个DUB发现管道，该管道将基于患者PDAC样器官活性的蛋白质组学与小鼠功能丧失遗传模型的遗传筛选相结合。该方法确定USP25为PDAC生长和维持的主要调节剂。基因药理学中的USP25抑制导致PDAC器官的生长损伤，而正常胰腺器官不敏感，并导致来自患者的异种移植的显著退化。在机械上，USP25去泛素化并稳定HIF-1转录因子。PDAC的特点是缺氧微环境严重，USP25的缺失会破坏HIF-1的转录活性和糖酵解，导致肿瘤缺氧核心的PDAC细胞死亡。因此，USP25/HIF-1轴是PDAC代谢重编程和存活的重要机制，可用于治疗。

[4]小鼠胰岛祖细胞的分离和胰岛器官的体外长期扩增

doi : 10.1038/s 41596-022-00683-w

胰岛素的产生是维持葡萄糖稳态所必需的。胰岛细胞是唯一产生胰岛素的细胞。然而，在体外从胚胎或成人组织中产生功能细胞一直是一个挑战。在这项研究中，研究人员描述了从成年小鼠中分离出胰岛祖细胞，这使得在体外长时间高效产生和扩增功能性胰岛样器官成为可能。该方案从表达蛋白C受体(Procr)的胰岛祖细胞的纯化开始。与内皮细胞共培养产生胰岛样器官，可传代扩增。成熟是长期培养和循环葡萄糖刺激的结果。初级胰岛样器官在7-10天内形成。随后，每次传代需要1周，最终成熟步骤需要额外的3周培养。所得的类器官主要由细胞组成，但也含有少量的胰多肽细胞。器官感知葡萄糖并分泌胰岛素。该方法为体外细胞生成以及胰岛再生和疾病的研究提供了有机系统。

不同时间点胰岛器官的明视野图像

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【5】三维泪腺器官可以从人类身上生成。

doi : 10.1038/s 41586-022-04613-4

泪腺是眼睛的主要外分泌腺。它们位于眼眶中，在上眼睑后面，朝向每只眼睛的颞侧，分泌眼泪作为泪膜的主要成分。在这项研究中，研究人员确定了具有泪腺原基特征的细胞，这些细胞出现在从人类多能干细胞培养的二维眼状器官中。当细胞经过分选分离，在特定条件下生长，形成具有导管和腺泡的三维泪腺样组织，通过出芽和分支实现。克隆集落分析表明，器官样细胞来源于多能性眼表上皮干细胞。在形态学、免疫标记特征和基因表达模式方面，器官样器官与天然泪腺非常相似。当移植到受体大鼠的眼睛中时，它们的功能成熟，并且它们形成管腔并产生泪膜蛋白。

[6]研究新型冠状病毒的人体器官模型。

doi : 10.1038/s 41592-022-01453-y

由严重急性呼吸综合征(新型冠状病毒)引起的冠状病毒疾病2019()是历史上最致命的流行病之一。新型冠状病毒不仅会感染呼吸道，还会对许多器官造成损害。类器官可以自我更新和复制不同器官的各种生理功能，是模拟新冠肺炎的有力平台。本文应用人类多能干细胞来源的器官和成人器官来研究新型冠状病毒的趋化性、宿主反应和免疫细胞介导的宿主损伤，以及药物开发和疫苗研制的进展。本文总结了基于有机模型的新冠肺炎研究技术，讨论了尚存在的挑战，并展望了应用有机模型研究新型冠状病毒和未来新兴病毒的前景。

[7]多细胞人心脏器官的临床应用进展

DOI:10.1016/j.stem

自组织心脏器官的进展为揭示人类心脏发育、研究心脏疾病、测试药物和移植提供了强有力的工具。在此，研究人员重点介绍了近年来多细胞心脏器官研究的显著进展，并总结了其实际应用的现状。然后，研究人员介绍了心脏器官临床评估的关键读物和工具，解决了主要挑战，并为每种评估方法提供了建议。最后，研究人员讨论了目前类心脏器官作为微型心脏模型的局限性，并提出了利用类心脏器官构建微型心脏的发展方向。

心脏体外和体内发育的近期报道比较

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[8]人类远端气道含有一种多能分泌细胞，可以再生肺泡。

DOI:10.1038/s41586-022-04552-0

人肺与小鼠肺有本质区别，这导致慢性阻塞性肺疾病对不同远端气道结构的病理影响。在人类中，气道的远端分支与肺泡气体交换龛交织在一起，形成一种称为呼吸性细支气管的解剖结构。由于在小鼠中缺乏相应的机制，控制人类肺部呼吸性细支气管的细胞和分子机制尚不清楚。在这里，研究人员表明，人类呼吸性细支气管包含一种独特的分泌细胞群，它不同于更大的近端气道的细胞。器官样模型表明，这些呼吸道分泌物(RAS)细胞是肺泡2型细胞的单向祖细胞，对肺泡生态位的维持和再生至关重要。RAS细胞系向肺泡2型细胞的分化受Notch和Wnt信号的调节。在慢性阻塞性肺疾病中，RAS细胞的转录发生变化，对应肺泡2型细胞的异常状态，与人和雪貂暴露于吸烟有关。这些数据在人类肺部的一个区域识别出了一种独特的祖细胞，这种细胞在维持气体交换室中发挥了关键作用，并在慢性肺部疾病中发生了改变，但在小鼠中没有发现。

[9] 3D样器官培养支持人类CAR-iPSCs分化为高功能CAR-T细胞。

2009年2月22日

从人类诱导多能干细胞无限产生嵌合抗原受体(CAR) T细胞是一种有吸引力的现成的CAR-T细胞免疫治疗方法。然而，如何有效地将诱导多能干细胞分化为典型的T细胞谱系，同时保持CAR的表达和功能，一直是一个挑战。研究人员报告说，诱导多能干细胞是由CD62L的原始和记忆T细胞重编程而来，然后通过CD19-CAR工程和3d有机系统进行分化，使该产品具有传统cd8阳性CAR-T细胞的特征。与传统的CD19-CAR-T细胞相比，扩增的iPSC CD19-CAR-T细胞表现出相似的抗原特异性活化、细胞毒性和细胞因子分泌，并保持了从初始克隆开始的TCR的均匀表达。IpsCD19car-t细胞还介导有效的体内抗肿瘤活性，并延长cd19人肿瘤异种移植小鼠的存活时间。在这项研究中，建立了一种可行的方法，从诱导多能干细胞中产生高功能的CAR-T细胞，以支持现成制造策略的开发。

[10] CDK16通过磷酸化PRC1促进三阴性的进展和转移。

DOI:10.1186/s13046-022-02362-w

细胞周期蛋白依赖激酶16 (CDK16)是非典型的PCTAIRE激酶，其活性依赖于细胞周期蛋白Y (CCNY)家族。据报道，Ccnys调节乳腺干细胞的活性和乳腺的发育。CCNY被认为是包括乳腺癌在内的许多癌症中的癌蛋白。但是，CDK16是否在乳腺癌中起作用，是否可以作为乳腺癌的治疗靶点，目前还不清楚。已发表的乳腺癌数据集分析和Kaplan-Meier生存分析揭示了非典型CDKs在乳腺癌中的表达和临床相关性。免疫组化和western blot分析进一步检测临床标本中CDK16蛋白的表达。集落形成和MTT法检测细胞增殖。荧光激活细胞分选仪检测细胞周期和凋亡。通过伤口愈合和跨孔侵袭实验检测细胞迁移能力。通过细胞系来源的异种移植、患者来源的器官/异种移植、肺转移和全身转移小鼠模型来评估CDK16对肿瘤发生和转移的作用。转录组分析揭示了CDK16功能的潜在分子机制。小分子抑制剂Rebas tinib实现了对CDK16的药理抑制，以进一步评价靶向CDK16的抗肿瘤作用。CDK16在乳腺癌中高度表达，尤其是在三阴性乳腺癌(TNBC)中。CDK16的表达增加与乳腺癌患者的不良预后相关。CDK16在体外能促进TNBC细胞的增殖和迁移，在体内能促进TNBC的肿瘤生长和转移。CDK16基因敲除和药物抑制都显著抑制了TNBC的肿瘤进展。在机械上，CDK16通过磷酸化细胞分裂素调节因子1 (PRC1)调节有丝分裂期间的纺锤体形成。CDK16在TNBC中起关键作用，并且是TNBC的一个新的有希望的治疗靶点。

2022年终盘点进行中！更令人兴奋的是

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