PNAS:揭示高血压促进血管重构并导致动脉粥样硬化的机制

来源：100医疗网原创2022-04-28 18336004

高血压是一种非常常见的疾病，可以由体力活动、压力或某些疾病引起。不幸的是，持续性高血压会经历一种叫做“血管重塑”的RDQ

(高血压)是一种很常见的疾病，可由体力活动、压力或某些疾病引起。不幸的是，持续的高血压将通过一种称为血管重塑的过程，导致血管平滑肌细胞(构成血管壁的细胞)结构的持久变化。如果不加控制，这种结构调整会使动脉壁硬化，从而失去适当调整自身大小的能力。这又会导致动脉粥样硬化，增加脑血管疾病的风险。

高血压为什么以及如何引起血管重塑还不完全清楚。科学家发现，巨噬细胞作为杀死外来物质的白细胞，参与了这种转化。具体来说，巨噬细胞从血管外积聚在血管壁中，引起慢性炎症。然而，协调这一过程的基本机制仍然未知。

在此背景下，日本和加拿大的研究人员在一项新的研究中探索了血管平滑肌细胞中一种称为兴奋转录(E-T)耦合的机制。通过从细胞到整个生物体的实验，他们揭开了这些细胞中E-T偶联背后的奥秘，并成功地将E-T偶联机制与血管重塑联系起来。相关研究成果于2022年4月19日发表在《PNAS日报》上，论文标题为CAMEOLAE中CAV1.2/CAMKK2/CAMK1A的一个分子复合物通过豁免转录偶联负责分子重塑。这项研究是由日本名古屋城市大学的铃木、山村久雄和今泉佑司，以及加拿大卡尔加里大学的杰拉尔德w赞波尼和韦恩r贾尔斯领导的。

众所周知，许多类型的细胞将经历E-T偶联。例如，在神经元中，一些转录因子和酶被通过钙通道进入细胞的钙离子激活。这些反过来会引发许多基因的转录。同时，虽然高血压下钙离子内流后血管平滑肌细胞也会发生E-T偶联，但人们对它是如何发生的，哪些基因被触发，以及它在我们体内所起的作用还不太了解。

这些作者试图通过关注caveolae来回答这些问题，caveolae是一种类似于广泛存在于细胞膜中的凹陷的小结构。通过对单细胞、细胞培养物和活体小鼠的详细实验，他们发现存在于凹坑中的一种特定蛋白质复合物在血管平滑肌细胞的E-T耦合中起着关键作用。

他们证实，这种被称为Cav1.2/CaMKK2/CaMK1a的蛋白质复合物是在坑中形成的。当受到某些刺激(如高血压)时，CaMKK2和CaMK1a都被通过Cav1.2进入的钙离子直接激活。此外，他们发现这种蛋白质复合物激活了一条信号通路，并磷酸化了一种叫做CREB的转录因子，最终导致多个基因的转录增加。

高血压引起的钙离子通过小窝中的Cav1.2流入血管平滑肌细胞，激活导致炎症和血管重塑的通路。这会导致动脉硬化。CaMKK2蛋白是阻止这一过程的潜在药物靶点。图片来自PNAS，2022，doi:10.1126/sciadv.abm1444

这些作者通过详细研究E-T偶联所促进的基因，观察它们被阻断或放大时的效应，获得了一些重要发现。首先，这些基因中有一部分与趋化性有关，趋化性是指某些刺激触发并引导细胞运动的现象。这有助于解释巨噬细胞从血管外积聚在血管壁上。

此外，这些基因促进动脉中层的重塑，血管平滑肌细胞生活在动脉中层，通过收缩和扩张控制血流。铃木博士解释说，综合来看，我们的结果解释了血管平滑肌细胞中高血压引起的E-T耦合如何调节巨噬细胞迁移和随后的炎症，从而改变血管的结构。

这些结果对抗高血压药物具有重要意义。首先，他们解释了为什么尼卡地平这种典型的钙通道阻滞剂可以防止血管重塑和动脉粥样硬化的进展。这不仅填补了医学上的一项重要知识空白，也为治疗或血管重塑提出了几个潜在的药物靶点，如Cav1.2/CaMKK2/CaMK1a复合物的成分。

铃木博士说，仅在日本就有约4000万人患有高血压，他们是中风、末期肾衰竭和血管性痴呆的高风险人群。因此，了解动脉粥样硬化背后的机制对于减少脑血管疾病的发生、发展和复发以及延长健康预期寿命非常重要。我们希望这一新信息将在不久的将来为高血压和动脉粥样硬化带来更好的治疗。(100yiyao.com)

参考资料：

1.铃木等人。PNAS，2022，doi:10.1126/sciadv.abm1444

2.了解动脉硬化：血管如何在压力下重组

https://medical xpress.com/news/2022-04-动脉硬化-血管-压力. html

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