Nat Cancer:新研究发现卵巢癌和子宫癌的遗传弱点 有助于开发新疗法

来源：100医疗网原创2022-05-05 11:42

磷酸盐是生命所必需的。它存在于骨骼和牙齿的矿物质中，也存在于DNA的骨架中。

虽然在过去的20年中，一些类型的癌症患者的前景有所改善，但子宫癌和患者的预后基本上保持不变。患者出院前往往是绝症，新的治疗方法很难针对驱动肿瘤形成的基因。

现在，在一项新的研究中，来自布罗德研究所(Broad Institute)癌症依赖图(DepMap)项目的研究人员发现了卵巢癌和子宫癌中隐藏的弱点，以及利用它的方法，这可能会激发出治疗这些癌症的新的迫切需要的药物。相关研究成果发表在《自然癌症》杂志上，标题为通过XR1 kid ins 220蛋白复合物的磷酸盐dys调节是卵巢癌的治疗弱点。

在布罗德研究所(Broad Institute)主任托德戈卢布(Todd Golub)和德普马研究所(DepMap)主任弗朗西斯卡瓦兹奎(Francis ca Roberts)的领导下，这些作者研究了851种人类癌细胞系，以寻找子宫癌和卵巢癌严重依赖的基因，即依赖基因。科学家们已经知道，子宫癌和卵巢癌细胞中有一种叫做SLC34A2的蛋白质含量很高，这种蛋白质可以将磷酸盐引入细胞。Golub团队灭活了这些癌细胞中另一种称为XPR1的蛋白质，该蛋白质将磷酸盐输出到细胞外，并发现它可以杀死它们。这些结果表明，XPR1基因是这些癌细胞的遗传弱点，磷酸盐的积累可能对细胞有毒。研究小组补充说，破坏癌细胞中的磷酸盐转运，如在他们的实验中使XPR1蛋白失活，可能是一种有效的治疗策略。

Golub表示，卵巢癌患者迫切需要更好的治疗，这一关于XPR1作为药物发现起点的发现既令人惊讶又令人兴奋。现在的挑战是将这一发现转化为治疗策略。

瓦兹奎说，这是癌症依赖作图的另一个伟大的例子，仅仅通过基因组测序是不可能发现新的癌症弱点的。这是朝着绘制完整的癌症脆弱性地图的目标又迈进了一步。这种癌症依赖图使他们能够阐明生物途径，并以公正的方式提出新的问题。

Golub实验室的博士后研究员丹尼尔p邦德森(Daniel P. Bondeson)说，磷酸盐平衡是你在癌症中可以瞄准的对象，这是一个以前没有人意识到的想法。

布罗德研究所的高级研究科学家布伦顿R保莱拉补充说，最后，我们学到了一些细胞生物学的基础知识。然而，我们也发现了发展治疗方法的机会。这是一个很好的例子，说明你可以用癌症依赖图做什么。

磷酸盐驱油

磷酸盐是生命所必需的。它存在于骨骼和牙齿的矿物质中，也存在于DNA的骨架中。虽然之前的研究表明卵巢癌细胞中磷酸输入蛋白SLC34A2的水平异常高，但它存在于其他组织中，如肺和肠，因此用药物靶向它可能会导致副作用。

在SLC34A2高表达的癌细胞系中选择性观察到XPR1依赖性。图片来自Nature Cancer，2022，doi :10.1038/s 43018-022-00360-7。

为了找到未来治疗的更好靶点，这些作者专注于寻找子宫癌细胞和卵巢癌细胞的独特弱点。他们对DepMap进行了CRISPR筛选，以探索癌细胞中关键基因失活的影响。在这851个细胞系中，他们观察到当XPR1(已知唯一一种从细胞中输出磷酸盐的蛋白质)被关闭时，子宫癌细胞和卵巢癌细胞比其他细胞更容易死亡。特别是，被XPR1灭活的癌细胞只有在注射大量磷酸盐时才会死亡。此外，在这些癌细胞中，另一个最常发现的分子特征是SLC34A2蛋白的高水平存在。

接下来，Golub团队在存档的患者数据中发现了一些磷酸盐输入蛋白和磷酸盐输出蛋白之间相关性的证据。Bondeson和Paolella说，这种相关性提出了一个明确的假设：磷酸盐的积累本身是有毒的。

走向治疗

回到实验室后，研究小组测试了他们的理论。在卵巢和子宫癌细胞的模型中，他们发现当癌细胞高度表达磷酸盐输入蛋白XPR1时，它们依赖这种蛋白存活。当它们使XPR1失活或用蛋白质抑制它时，癌细胞积累磷酸盐，生长更慢，最终死亡。

这些作者表示，他们用来抑制XPR1的蛋白质在进一步开发后可能成为这些癌症的潜在治疗方法，Golub实验室将继续研究这种蛋白质是否是可行的治疗策略。

邦德森说，卵巢癌的一些基因依赖性很难用药物靶向，但我们发现我们实际上可以用一种蛋白质靶向XPR1，并杀死癌细胞。这真令人兴奋。

这些作者还观察到，XPR1依赖与另一个名为KIDINS220的基因的依赖密切相关，kid ins 220与神经发育有关，但之前与磷酸盐转运无关。他们认为，XPR1和KIDINS220一起形成了一个蛋白质复合物，参与将磷酸盐运输到细胞外。这种联系提供了许多其他的科学问题：KIDINS220也能成为新药的目标吗？KIDINS220相关疾病是否涉及磷酸盐调节？

Bondeson和Paolella表示，KIDINS220参与磷酸盐运输表明，关于XPR1和KIDINS220如何相互作用以及与磷酸盐的相互作用，仍有许多需要了解。更根本的是，对细胞如何感知、调节和储存磷酸盐的科学认识还有很大差距。他们补充说，磷酸盐积累究竟是如何杀死细胞的还需要弄清楚。例如，他们注意到，在加载磷酸盐的细胞的显微照片中出现了不寻常的膜包围的囊。他们不知道这些囊或液泡是否储存了额外的磷酸盐，或者是即将死亡的迹象。

Paolella说，我们仍然对这些结果感到非常困惑，但这是一种令人兴奋的方式。我们的研究工作表明，关于磷酸盐平衡的一些非常基本的问题仍然是未知的。(100yiyao.com)

参考资料：

1.丹尼尔p邦德森等人。自然癌症，2022，doi :10.1038/s 43018-022-00360-7。

2.研究人员发现卵巢癌和子宫癌的基因致命弱点

https://www . broad institute . org/news/researchers-find-genetic-“阿基里斯之踵”-卵巢癌和子宫癌

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