《自然》:动脉粥样硬化其实和大脑有关

神经系统真的能调节动脉粥样硬化的形成吗？

神经系统真的能调节动脉粥样硬化的形成吗？

你没听错，我们对动脉粥样硬化的认识将被刷新！

近日，德国慕尼黑大学的Sarajo K. Mohanta和Andreas J. R. Habenicht及其研究团队在著名期刊《自然》上发表了重要研究成果[1]。

他们发现，在动脉粥样硬化斑块引起局部炎症反应的同时，外周神经纤维可以与从斑块渗出到动脉外膜的细胞相互作用，向大脑传递信号，形成完整的动脉-脑回路(ABC)，进一步找到了中枢神经系统可以通过ABC自上而下调节动脉粥样硬化进程的依据。

本研究揭示了神经、免疫与动脉粥样硬化斑块的相互作用，为抑制动脉粥样硬化的形成、发展和治疗提供了新思路。

据了解，这也是首次发现动脉粥样硬化与大脑之间存在相关性，拓展了我们对神经系统的认知。值得一提的是，贵州中医药大学第二附属医院的栗鹏副教授是论文的第二作者。

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动脉粥样硬化是冠心病、脑梗塞和外周血管疾病的主要原因，其主要病理改变是动脉内膜的动脉粥样硬化斑块。

众所周知，动脉的外膜中有神经纤维，交感神经和副交感神经可以通过这些纤维调节血管平滑肌的收缩和扩张。但到目前为止，还没有证据表明神经纤维可以穿透血管壁进入动脉内膜层，因此理论上神经系统还不能达到对动脉粥样硬化斑块的直接作用。

但是，随着动脉粥样硬化斑块的发展，免疫细胞会从斑块渗出到动脉外膜。以前的研究表明，这些渗出性免疫细胞进一步聚集，可以形成轮廓清晰的动脉周围淋巴器官(ATLOs)。

在这种情况下，神经系统是否可以与动脉外膜的免疫细胞或ATLOs相互作用，从而与动脉粥样硬化相关联？Mohanta等人对此问题进行了研究。

首先，他们对不同小鼠模型的腹主动脉进行切片和免疫荧光分析。结果表明，野生型和Apoe-/-小鼠外膜轴突密度无显著差异(Apoe-/-小鼠可通过脂蛋白代谢提高血浆水平，是研究动脉粥样硬化的常用动物模型)。而当有斑块存在时，动脉外膜的轴突密度明显增加。

Apoe-/-小鼠动脉斑块的ATLO分析表明，Apoe-/-小鼠ATLO的轴突密度显著高于非ALTO组织(A)。这些结果证明动脉粥样硬化斑块的外膜中有更多的神经纤维，并且这种现象在ALTO形成时更加明显。

Mohanta等人比较了ATLO小鼠和野生型小鼠外膜的轴突成分，发现Apoe-/-小鼠(B)的ATLO中酪氨酸羟化酶(TH)、降钙素基因相关肽(CGRP)和香草酸亚型1(TPRV1)阳性轴突显著增加，而胆碱乙酰转移酶(ChAT)在两组之间没有显著差异。

Mohanta等发现Apoe-/-小鼠ATLO中去甲肾上腺素含量明显高于野生型和Apoe-/-小鼠。

动脉粥样硬化导致动脉外膜的神经纤维增加。

这些结果表明，交感神经和伤害性神经纤维是这些轴突的主要成分。

在进一步分析这些轴突的突触形成位置后，他们证实了交感神经纤维和痛觉纤维的轴突通过与白细胞和平滑肌细胞(SMCs) (40~80 nm)的密切相互作用，直接控制Apoe-/-小鼠的腹主动脉外膜。

那么动脉粥样硬化斑块形成时，这些新出现的神经纤维连接在哪里呢？

Mohanta等通过组织透明和光扫描显微镜发现腹腔神经节(CG)和交感链神经节/椎旁神经节(SycGs)的轴突与腹主动脉外膜相连，这两种神经支配在Apoe-/-小鼠中有明显的重构迹象(A)。进一步分析表明，重建的神经纤维主要是直径较小的神经纤维(B，C)。

在动脉粥样硬化斑块的外膜中存在神经纤维的再生和重塑。

研究人员还对上面提到的轴突进行了定量分析。结果显示，在Apoe-/-小鼠中，NF200阳性神经纤维密度约为野生型小鼠的40倍，大多数轴突直径在0.5mm (D)以下。

对ATLO轴突分布的进一步观察表明，许多小轴突起源于同一轴突，这是周围神经(E)神经重塑的基础。

ATLO的神经纤维密度显著增加。

可见，动脉粥样硬化斑块中的交感神经可以通过神经重塑加强其神经支配。此外，Mohanta等人还通过对冠心病和腹主动脉瘤患者的组织分析观察到明显的轴突形成，证实了类似现象在人体中也有发生。

为了弄清楚这些外周神经纤维是否进一步通向中枢神经系统，研究人员将逆行荧光示踪剂(PRV)注入小鼠腹主动脉外膜，并对脊髓和大脑进行切片。

他们发现，在胸椎第12节的背根神经节(DRG)、胸椎第8节的内侧外侧柱(IML)、延髓附近的中缝苍白球核(RPa)、下丘脑的室旁核(PVN)和中央杏仁核(CeA)中发现了荧光标记的神经元。

这些发现表明，大脑可以通过多突触的神经回路投射到动脉外膜。

大脑通过多突触神经回路来支配神经外膜。

他们进一步使用Fos蛋白(用于标记激活的神经元)来观察这些神经元在动脉粥样硬化过程中的活动。

结果显示，衰老Apoe-/-小鼠的Fos阳性神经元在上述大部分区域(中央杏仁核除外)明显高于野生基因型小鼠。这些Fos阳性细胞包括胆碱能神经元(脊髓IML、延髓RPa)、儿茶酚胺神经元(PVN)和CGRP阳性神经元(PBN、中央杏仁核)。

这些结果表明，当动脉粥样硬化发生时，大脑中多个核团的不同类型神经元是活跃的，因此初步建立了动脉-脑回路模型(ABC)。

动脉-脑回路模型

随后，Mohanta等人在小鼠身上深入证实了这一回路的作用。

小鼠的脾神经起源于腹腔神经节，主要是交感神经纤维。通过记录脾神经的交感神经兴奋性(SSNA)，他们发现随着年龄的增长，Apoe-/-小鼠的SSNA明显高于同龄小鼠。

这与腹腔神经节兴奋性的结果一致，说明小鼠脾神经的活动依赖于腹腔神经的调节，而作为ABC的一部分，二者的神经活动在Apoe-/-小鼠中随着年龄的增长明显活跃。

到目前为止，Monhanta等人通过研究证实了ABC的存在。

既然动脉粥样硬化可以引起周围神经纤维的重塑，加强与大脑的联系，那么是否可以通过干扰ABC来影响动脉粥样硬化的发生和进展呢？

令人惊讶的是，他们最终成功地发现了这种联系。用6-羟基多巴胺(6-OHDA)抑制交感神经兴奋性后，小鼠腹主动脉外膜ATLO中淋巴细胞数量明显减少。

施用6-OHDA后，ALTO中的淋巴细胞显著减少。

尽管6-OHDA的应用持续了四周，但动脉斑块的大小没有显著变化。然而，在小鼠腹腔神经节切除(CGX)后，Monhanta等人观察到主动脉弓和腹主动脉处的斑块体积明显减少，ATLO的数量和大小以及内部的细胞数量明显减少。同时，动脉斑块的稳定性也有明显改善。

CGX之后，ATLO的淋巴细胞数量明显减少。

这些结果证明ABC可以调节ATLO的免疫反应，从而影响动脉粥样硬化的形成和发展。

总的来说，Monhanta等人证明了在动脉粥样硬化的背景下，外膜可以成为神经-免疫-血管相互作用的场所，并在这一通路中发挥受体和效应子的双重作用。他们还证明，中枢神经系统可以通过外周神经纤维的局部重塑来调节动脉粥样硬化的进展。

神经-免疫-血管相互作用促进动脉粥样硬化斑块的形成。

这一发现不仅揭示了动脉粥样硬化的神经调节机制，而且提出了新的药物治疗靶点，为动脉粥样硬化的临床治疗带来了新的希望。也可能改变我们对其他疾病的认知。

例如，以前的研究表明，在心肌损伤的情况下，局部炎症引起的巨噬细胞浸润可以增加交感神经纤维的密度[2]。此外，有研究指出，前列腺癌发生时，肿瘤微环境中的自主神经纤维可通过调节血管内皮细胞促进局部血管增生，进而加速肿瘤生长[3]。也许在这些疾病中，神经免疫相互作用起着重要的作用。

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