EMBO报道:揭示肝细胞癌脂质代谢异常的关键分子机制

近日，中国科学院大连化学物理研究所生物分子功能与机制研究组蒲海龙研究员和生物分子高分辨率分离分析与代谢组学研究组许研究员团队与大连医科大学第一附属医院谭光教授合作，在前期蛋白质(，)中泛素化与去泛素化相互作用研究的基础上，进一步发现去泛素化酶USP22可以调控肝癌脂质代谢的合成过程。还揭示了USP22通过过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)促进肝癌脂肪酸合成的新机制，为针对肝癌脂质合成途径的药物研发提供了新思路。

代谢重编程是癌症的重要特征。脂肪酸从头合成的增强是癌细胞中常见的代谢紊乱。正常细胞主要通过外源摄入和获取脂质，而癌细胞则更多依靠脂肪酸的从头合成来维持脂质稳态，以满足自身的增殖和生长需求。因此，明确针对癌细胞的脂肪酸合成过程，是治疗肝癌的重要方法之一。

在本工作中，我们研究并分析了USP家族蛋白在肝癌病理组织中的表达，发现泛素化酶USP22与肝癌的脂质合成有显著的相关性。后续的细胞分子生物学实验和代谢产物分析进一步证明，PPAR是USP22参与肝癌脂质代谢的重要底物分子。PPAR是一种配体激活的转录因子，可以激活关键脂肪酸合成酶ACC、ACLY、FASN等的表达。进而促进脂质生成。目前，对其调控机制的研究还不完善。生化实验已经证实，USP22可以通过在几个赖氨酸位点切断K48泛素链来稳定PPAR的表达。稳定表达的PPAR会进一步激活其靶基因ACC和ACLY的表达，促进脂肪酸的从头合成，导致肝癌的发生。此外，小鼠模型研究证实，干扰USP22-PPAR -ACC/ACLY信号通路可以抑制脂质合成，显著抑制裸鼠肿瘤的生长。USP22与临床组织中PPAR、ACC和ACLY表达呈显著正相关，USP22高表达的肝癌患者预后较差。这项工作为脂肪酸合成靶向肝癌的治疗提供了新的科学依据。

相关研究结果发表在《自然-通讯》 (Nature Communications)上，标题为USP 22通过稳定肝细胞癌中的PPAR来调节脂质沉积。研究工作得到了国家、辽宁省人才计划、大连化工学院创新基金、中国博士后科学基金、中国科学院青年创新促进会等的支持。

大连化工学院等揭示了肝癌脂质代谢异常的关键分子机制。