研究揭示胰腺癌染色质开放的特征

《自然-通讯》(自然通讯)在线发表中国科学院分子细胞科学卓越与创新中心(生物化学与细胞生物学研究所)高东研究组和陈洛南研究组。该研究成果(人胰腺癌组织疾病与药物敏感性相关的历史可及性特征综合谱)由海军医科大学第一附属医院(上海长海医院)金港团队和中国科学院数学与系统科学研究所王勇研究组合作完成。本研究首次系统揭示了染色质开放特征，并通过整合基因组学、转录组学和药敏数据，提出了胰腺癌不同亚型的基因调控网络和潜在治疗靶点。

胰腺癌是最恶性的肿瘤之一。对胰腺癌的基因组学和转录组学研究丰富了对其生物学行为的认识，但它们在进一步指导治疗方面的作用有限。染色质开放度包含了大量基因表达调控的信息，是肿瘤进化的直接反馈，大部分是可逆的药物靶点。近年来，对全肿瘤染色质开放度研究的日益深入，为几乎所有肿瘤物种的新认知和靶向治疗提供了全新的方向。但胰腺癌受限于丰富复杂的间质成分，染色质开放的系统研究停滞不前。因此，利用类器官模型探索胰腺癌染色质开放特征，整合分析基因组学、转录组学和药敏数据，揭示胰腺癌不同亚型的基因调控网络和潜在药物靶点，具有重要的科学价值和临床应用前景。

研究团队构建了包含84个胰腺肿瘤器官(75个导管腺癌、4个导管内乳头状黏液性肿瘤、1个腺泡细胞癌和4个神经内分泌肿瘤)和6个正常胰腺组织器官的生物库，系统收集了全基因组、转录组学、染色质开放度、药敏信息和临床大数据。转录组分析表明，胰腺肿瘤器官中除神经内分泌肿瘤亚型外，还有4种亚型，其中3种与以往研究完全一致(经典、基础、经典-祖)，并定义了一种新的糖代谢亚型。这项转录组学研究的结果已经在公共数据库中得到验证，可以很好地区分患者的预后。对染色质开放度数据的进一步分析表明，ASCL1、NKX2-5、NEUROD1、NKX6-1和POU3F2等基因表达调控因子在神经内分泌肿瘤中富集，这与CELL近期发表的神经内分泌肿瘤器官培养的研究结果相似。在胰腺癌的四个亚型中，分别富集了HNF4A、HNF4G(经典型)、TP63、HOX家族、FOXA1(基底型)、MYB、ATOH1、MYC(经典-祖细胞型)、NFE2、MAFK、PAX8(糖代谢型)等基因表达调控因子。

通过整合分析染色质开放度、转录组学和全基因组的数据，发现大量非编码区突变中约有1516个(0.63%)可以调控肿瘤基因的表达，可能是驱动肿瘤发生的超级启动子。进一步整合染色质开放度、转录组学和药敏数据表明，丰富的染色质开放位点与药物之间存在靶向关系，对发现新的药物治疗靶点具有重要的指导作用。通过比较类器官模型的药敏与相应患者的临床用药，证实类器官模型的药敏与临床治疗效果高度一致，并在体内模型中得到验证。

本研究首次通过类器官模型系统分析了胰腺癌的染色质开放特征。通过整合基因组学、转录组学和药物敏感性数据，揭示了胰腺癌不同亚型的基因调控网络和潜在治疗靶点。提示染色质开放对深入理解胰腺癌的生物学行为具有重要价值，为发现胰腺癌新的治疗靶点和策略奠定了坚实的基础。

该研究得到了国家重点科研项目的资助。d计划、国家和中国科学院战略先导科技计划、上海市科委等。并得到了分子细胞卓越中心的细胞生物学技术平台、化学生物学技术平台和动物实验技术平台的支持。