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来源：100医疗网原创2022-05-06 16336007

CAR-T(嵌合抗原受体T细胞免疫疗法)，即嵌合抗原受体T细胞免疫疗法。这种疗法是一种新型的细胞，已经出现很多年了，只是近几年才得到改进并应用于临床。

嵌合抗原受体T细胞免疫疗法(T细胞免疫疗法)，即嵌合抗原受体T细胞疗法。这种疗法是一种新的细胞疗法，已经出现很多年了，只是近几年才得到改进并应用于临床。在治疗急性非霍奇金病方面疗效显著，被认为是最有前途的肿瘤治疗方法之一。就像所有的技术一样，CAR-T技术经历了漫长的进化过程，也正是在这一系列的进化过程中，CAR-T技术逐渐走向成熟。

这种新的治疗策略的关键是识别靶细胞的人工受体，称为嵌合抗原受体(CAR)，经过基因修饰后，患者的T细胞可以表达这种CAR。在人体临床试验中，科学家们通过一种类似透析的过程从患者体内提取了一些T细胞，然后在实验室中对其进行基因改造，并引入编码这种CAR的基因，使这些T细胞能够表达这种新的受体。这些转基因T细胞在实验室中增殖，然后被输回病人体内。这些T细胞利用其表达的CAR受体与靶细胞表面的分子结合，这种结合触发了内部信号的产生，然后这种信号如此强烈地激活这些T细胞，以至于它们迅速摧毁靶细胞。

近年来，CAR-T免疫疗法除了用于治疗急性白血病和非霍奇金淋巴瘤外，经过改进，还用于治疗实体瘤、自身免疫性疾病、HIV和心脏疾病，具有更广阔的应用空间。基于此，针对CAR-T细胞治疗的最新进展，边肖为读者做了盘点。

1.癌细胞：CAR-T细胞和氮胞苷的组合有望在急性髓细胞白血病的治疗中更有效。

doi:10.1016/j.ccell

急性髓细胞性白血病(AML)是成人中最常见的白血病。在一项新的研究中，来自马萨诸塞州总医院(MGH)的研究人员开发了一种新的治疗策略，其中涉及使用一种药物来扩大癌细胞表面目标抗原的数量，以及一种基因改造方法来使T细胞更紧密和永久地粘附在这些目标抗原上。嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)疗法有可能为AML患者带来挽救生命的益处。相关研究成果于2022年4月21日在线发表在《癌细胞杂志》上。这篇论文的题目是急性髓性白血病car-t细胞的不可裂解铰链增强亲和力和扩增。

图片来自癌细胞，2022，doi :10.1016/j . ccell . 2022 . 04 . 001

以前用CAR-T细胞疗法治疗晚期AML的尝试因缺乏合适的抗原而受阻，这种疗法在杀死大量健康正常细胞和癌细胞时会产生脱靶效应。论文的第一作者，MGH癌症中心细胞免疫治疗项目的研究人员Mark B. Leick博士与论文的通讯作者，MGH癌症中心细胞免疫治疗主任Marcela V. Maus博士及其同事首先利用靶向CD70抗原的CAR-T细胞(以下简称CD70 CAR-T细胞)开始了这项研究。AML细胞中这种抗原的数量高于正常骨髓细胞。在动物模型中，仅使用CD70 CAR-T细胞对AML中等有效，但将其与美国美国食品药品监督管理局批准的AML药物阿扎胞苷联合使用()会增加癌细胞表面CD70抗原的数量。他们能够证实，通过将这种药物与CD70 CAR-T细胞结合，获得了更好的杀死肿瘤细胞的效果。

此外，与大多数使用来自小鼠的抗体可能导致对目标抗原产生不必要的免疫反应的CAR不同，这项研究中使用的CAR依赖于一种称为配体的天然分子与抗原紧密结合，从而避免了免疫系统将杀伤肿瘤的CAR-T细胞识别为异物并试图排斥它的可能性。

最后，他们克服了困扰用于杀死AML的旧CAR-T细胞的问题。Leick说AML细胞分泌一种酶，它也是一种蛋白酶，本质上可以切割CD70 CAR-T细胞。因此，我们确定了切割发生的位置，并修改了切割发生的区域。所以现在CD70 CAR-T细胞与肿瘤结合更紧密，杀伤更有效。

2.

doi:10.1016/j.cell

基于工程免疫细胞(即遗传修饰的免疫细胞)的治疗最近已经成为治疗癌症的有前途的方法。与传统药物相比，工程免疫细胞在检测和消除癌细胞方面更加精确和精准。然而，尽管前景广阔，基于细胞的疗法仍然面临着重要的限制，包括毒性和它们可能攻击健康细胞的可能性。此外，科学家没有很好地掌握如何对现有的治疗细胞进行遗传修饰，以扩大其应用范围或更好地控制其活性。

为了克服这些限制，来自格莱斯顿研究所和加州大学旧金山分校的研究人员在一项新的研究中系统地分析了用于设计治疗细胞的分子成分。他们的研究为设计具有更高特异性和安全性的治疗细胞，并最终定制基于细胞的治疗方法制定了一个全面的规则。相关研究成果发表在2022年4月14日的《细胞杂志》上，题目是《细胞治疗中程序化基因调控的合成受体模块化设计》。

图片来自cell，2022，doi :10.1016/j . cell . 2022 . 03 . 023

论文作者科尔罗伊巴尔博士是加州大学旧金山分校微生物和免疫学系的副教授，他和他的团队构建了一个受体目录，他们称之为SNIPR(合成膜内蛋白水解受体)。这些受体足够小，可以在人类细胞中以低成本制造。它们也完全由人类受体片段制成，可以检测并响应少量目标。此外，可以调整SNIPR的活性，使携带它们的细胞不仅可以杀死靶细胞，还可以将特定分子运送到精确的疾病部位。

作者随后评估了这些优化受体在白血病、间皮瘤和癌症小鼠模型中的肿瘤清除能力。为了减少杀死非靶细胞的机会，他们将旨在识别肿瘤表面一种分子的SNIPR与经过基因改造的识别另一种肿瘤分子的CAR受体结合起来。此外，他们还使CAR受体的产生依赖于SNIPR受体的激活。这样只有携带synNotch和CAR受体靶标的细胞才会被杀死，而只携带其中一种的细胞不会被杀死。

3.

doi:10.1126

在一项新的研究中，来自梅奥诊所的研究人员设计了一种免疫治疗技术，该技术将嵌合抗原受体(CAR)T细胞(CAR-T)疗法与溶瘤病毒相结合，以更有效地靶向和治疗实体肿瘤。相关研究成果于2022年4月13日发表在《科学转化医学》杂志上，标题为溶瘤病毒介导的双特异性car t细胞的扩增提高了对抗小鼠实体瘤的效率。

这项新研究表明，CAR-T细胞可以将溶瘤病毒传递到实体肿瘤。然后，溶瘤病毒可以渗透到肿瘤细胞中，进行复制，使肿瘤细胞破裂，并激发强大的免疫反应。

这篇论文的作者、梅奥诊所癌症中心基因和病毒治疗项目的共同负责人理查德维尔博士解释说，这种方法可以让肿瘤被溶瘤病毒和CAR-T细胞杀死。此外，当溶瘤病毒被递送时，它将肿瘤变成高度炎症的环境，然后患者自身的免疫系统会看到它并开始攻击。

4.

doi :10.1126/science . ab 5282

T细胞受体(TCR)控制T细胞抗原的特异性，并在识别肽主要组织相容性复合物(PMHC)时帮助确定反应的敏感性。在免疫治疗中，过继细胞疗法(ACT)中使用与肿瘤抗原反应的TCR来根除肿瘤，但大多数内源性肿瘤特异性TCR引起微弱的功能反应。为了克服这一限制，肿瘤反应性TCR经历亲和力成熟以提高其致死率。然而，具有高亲和力的TCR在临床试验中可显示脱靶毒性，这表明需要新的治疗方法。工程化TCR在保留低生理亲和力的同时表现出针对肿瘤靶点的高效性，这可能在不增加脱靶副作用风险的情况下提高T细胞治疗的疗效。Catch bond在不断增加的力下延长了蛋白质的结合寿命，从而在pMHC接触时触发TCR激活。然而，目前尚不清楚是否可以设计抓握键来提高TCR的疗效，以及这种TCR是否会保留其天然的特异性和亲和力。

在一项新的研究中，来自斯坦福大学和犹他大学等研究机构的研究人员提出，需要一种替代亲和力成熟度的策略，以提供临床有用的TCR[具有高效力但低亲和力[即约5至50 M的三维结合亲和力(KD)]。因此，他们设计了一种称为捕获结合钓鱼的工程策略，它依赖于一种功能选择来招募TCR和反应性差的pMHC之间的捕获结合。他们推测，通过将一些TCR残基突变到一个由带电荷或极性氨基酸组成的小文库中，然后筛选具有高效力和低亲和力的TCR变体，可以获得一个新的键。相关研究成果发表在2022年4月8日的《科学》杂志上，题目是通过catch bond工程调谐t细胞受体敏感性。

抓关键工程。一个工程化的TCR(左，红色)在pMHC和TCR之间有一个闪电般快速的捕获键，与不产生信号转导的野生型TCR(右，蓝色)相比，它可以触发更强的T细胞信号转导。图片来自Science，2022，doi :10.1126/Science . abl 5282。

这些作者首先将这种工程策略应用于HIV肽特异性人类TCR(TCR55)。TCR55以生理三维结合亲和力与人淋巴细胞抗原B35(HLA-B35)-HIV复合物结合。然而，由于明显缺乏细胞上的抓握键形成，如生物膜力探针(BFP)所测量的，它未能激活下游信号转导。他们的功能选择分离出CD69高表达、pMHC四聚体低染色的T细胞，从而丰富了低亲和力触发的工程化TCR(即获得用于抓取键的工程化TCR)。TCR55的单个氨基酸位置和链是关键的捕获热点，这些位置的几个氨基酸取代导致强信号转导，尽管保留了生理三维结合亲和力。根据对细胞上BFP的检测，这些具有信号转导活性的TCR变异体获得了键抓取，其较长的结合寿命与信号强度有关。

接下来，这些作者将这种策略应用于黑色素瘤抗原MAGE-A3特异性的TCR。TCR-A3A是这种TCR的亲和成熟版本，以前曾用于临床试验。由于HLA-A2表现出由心脏组织衍生的肽引起的脱靶毒性，患者死亡。他们分离出几个效价高、亲和力低的亲本TCR变异体，能促进具有生理亲和力(KD约为10 ~ 50 m)的MAGE-A3阳性癌细胞系的杀伤。此外，这些工程化的TCR变体与表达TITIN肽的细胞没有明显的交叉反应。他们使用酵母展示的HLA-A1肽库来筛选TCR变异体的交叉反应性。他们发现，与亲和力成熟的TCR-A3A对应物相比，预测的人类自身抗原的交叉反应性可以忽略不计。

5.

doi:10.1126

目前，一种让科学家兴奋的尖端癌症治疗方法涉及收集和重新编程患者的T细胞——一种特殊的免疫细胞群——然后将其注射到相同的患者体内，以检测和破坏癌细胞。虽然这种方法对白血病等一系列血液肿瘤有效，但在治疗实体瘤方面很少成功。

现在，在一项新的研究中，来自斯坦福大学的研究人员开发了一种增强转基因免疫细胞攻击力的递送方法——称为嵌合抗原受体(CAR)T细胞(CAR-T)。他们在水凝胶中加入CAR-T细胞和特殊的信号蛋白，水凝胶是一种充满水并具有与生物组织相同特征的凝胶，然后将水凝胶注射到肿瘤旁边。这种水凝胶在体内提供了一个暂时的炎症小生境，CAR-T细胞在这里增殖和激活，为对抗癌细胞做准备。这种水凝胶就像一支漏水的钢笔，泵出激活的CAR-T细胞，以便随着时间的推移不断攻击肿瘤。相关研究成果于2022年4月8日发表在《科学进展》杂志上，标题为car-t细胞在水凝胶小生境改善治疗实体肿瘤的瞬时可注射刺激物中的递送。

论文的共同作者、斯坦福大学材料科学与工程系助理教授埃里克阿佩尔表示，CAR-T细胞领域的大量研究工作集中在如何制造更好的细胞本身，但很少关注如何在体内使细胞更加有效。因此，我们所做的完全是对所有设计更好细胞的努力的补充。

6.

doi :10.1038/s 41551-021-00842-6

在CAR-T细胞治疗中，科学家从患者体内提取T细胞，并对其进行基因改造，使其表达特异性识别肿瘤抗原的嵌合抗原受体(CAR)，从而产生CAR-T细胞。然后，这些CAR-T细胞被注入相同的患者体内，这样他们就可以搜索和攻击癌症。在一项新的临床前研究中，来自美国宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的研究人员开发了一种新方法，有望缩短制造用于癌症治疗的CAR-T细胞所需的时间。使用这种方法，他们在短短24小时内就产生了具有增强抗肿瘤功效的功能性CAR-T细胞。这些结果表明，制造CAR-T细胞所需的时间、材料和劳动力可能会大大减少，这尤其有利于疾病进展迅速的患者和资源稀缺的医疗环境。相关研究成果近日发表在《自然生物医学工程》杂志上，题为《非活化潜能T细胞的快速制造》。这篇论文的作者是宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院细胞免疫治疗中心的研究人员Michael C. Milone博士和Saba Ghassemi博士。

转导条件可以提高失活T细胞的转导效率。图片来自《自然生物医学工程》，2022，doi :10.1038/s 41551-021-00842-6。

米隆说，虽然用于生产CAR-T细胞的传统制造方法需要几天到几周的时间，但白血病等血液癌症患者仍然有很大的需求，以减少生产这些复杂疗法的时间和成本。基于我们2018年的研究，标准的制造方法减少到三天，现在减少到24小时以内。这项新研究中报告的这种制造方法有可能提高CAR-T细胞疗法产生的潜力，并使更多患者受益。

传统的制造方法需要刺激或激活T细胞，以诱导它们增殖和扩大数量。这些作者开发的这种新制造方法的关键是将CAR基因传递到T细胞的慢病毒载体。来源于人类免疫缺陷病毒(HIV)的慢病毒载体可以将CAR等基因转移到细胞中，而不需要这一初始激活步骤，但这一过程效率低下。他们开发了一种方法，通过使用部分基于艾滋病毒如何自然感染T细胞的知识的遗传修饰方法，来克服T细胞活化的需要，并将基因直接传递给刚从血液中分离出来的失活T细胞。这有双重好处：它加快了整个制造过程，同时保持了T细胞的功效。通过这个过程，患者不会感染艾滋病病毒。

7.

doi :10.1038/s 41591-022-01731-4

在一项名为ZUMA-12的2期、多中心、单组临床试验中，来自美国德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员发现，基于嵌合抗原受体(CAR)T细胞疗法axicabtagene cileucel (AXI-CEL)的一线疗法在高危大B细胞淋巴瘤(LBCL)患者中实现了高完全缓解率。相关研究成果于2022年3月21日在线发表在《自然医学》杂志上。这篇论文的标题是Axicabtagene cileucel作为高危大b细胞淋巴瘤3360的2期Zuma-12试验的一线治疗。这项研究由Gilead公司的子公司Kite Pharma资助。

在接受axi-cel治疗的40名患者中，89%的患者客观缓解，78%的患者完全缓解。估计2个月的总生存率为91%。在数据截止点，经过15.9个月的中位随访，73%的患者持续缓解。虽然未达到中位缓解期、无事件生存期和无进展生存期，但12个月的估计值分别为81%、73%和75%。

论文的作者，德克萨斯大学MD安德森癌症中心的淋巴瘤和骨髓瘤教授Sattva Neelapu博士说，现有的LBCL治疗包括六个月的化疗。这些新的研究结果提供了证据，表明axi-cel可能在一种治疗中提供有效的反应，并消除了患者接受其他治疗的需要。

8.

新闻来源：

根据2022年4月8-13日举行的美国癌症研究协会(AACR)2022年年会期间公布的I/II期临床试验的初步数据，一种新的嵌合抗原受体(CAR-T)产品具有可接受的安全性，并在治疗实体瘤患者时显示出作为单一疗法和与mRNA疫苗组合的早期疗效迹象。

图片来自CC0公共领域。

Haanen和他的同事正在进行一项多中心临床试验，使用首个人类开放标签来评估先前开发的CAR-T细胞产品的安全性和初步疗效，该产品针对一种肿瘤特异性抗原，该抗原在各种实体瘤中广泛表达，但在健康成人组织中沉默，即CLDN6。这种疗法在临床前模型中与有益于CAR-T细胞扩增的CLDN6编码mRNA疫苗(CARVac)结合进行了测试。正如Haanen解释的那样，这种被称为BNT211的联合疗法导致转移到患者体内的CAR-T细胞的扩增和在血液中的更高持久性，这反过来提高了它们对肿瘤细胞的杀伤力。(100yiyao.com)

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