科学分刊:新研究揭示肿瘤相关成纤维细胞诱导药物敏感性和耐药性的机制

来源：100医疗网原创2022-08-18 15:16

在一项新的研究中，来自墨菲癌症研究中心和南佛罗里达大学的研究人员澄清了这些相互矛盾的研究，并证实根据肿瘤细胞的类型和用于治疗的药物，癌症相关的成纤维细胞可以促进或抑制药物敏感性。

肿瘤微环境中的细胞对肿瘤的生长、存活和治疗反应有很大的影响。肿瘤微环境中的肿瘤相关成纤维细胞通常与肿瘤进展和治疗耐药有关，尽管一些研究也表明这些成纤维细胞也可能使癌细胞对治疗敏感。在一项新的研究中，来自墨菲癌症研究中心和南佛罗里达大学的研究人员澄清了这些相互矛盾的研究，并证实根据肿瘤细胞的类型和用于治疗的药物，癌症相关的成纤维细胞可以促进或抑制药物敏感性。相关研究成果发表在2022年8月16日的《科学信号》杂志上，题目是：癌症相关成纤维细胞保留的IGF结合蛋白诱导肺癌细胞的上下文依赖性药物敏感性。

通过一系列实验室实验，这些作者确定了癌症相关成纤维细胞对不同非小细胞细胞系的药物反应的影响。他们发现，根据非小细胞肺癌的类型和用于治疗的药物，癌症相关成纤维细胞的存在对肿瘤细胞有不同的影响。例如，在具有KRAS突变蛋白的非小细胞肺癌细胞系中，癌症相关成纤维细胞的存在诱导对两种不同的MEK抑制剂的抗性。然而，癌症相关成纤维细胞使具有EGFR突变蛋白的非小细胞肺癌细胞系对EGFR抑制剂敏感。有趣的是，正常肺相关成纤维细胞从未使细胞对药物治疗敏感，这表明癌症相关成纤维细胞以细胞环境的方式分泌引起药物治疗不同反应的因子。

这些作者比较了癌症相关成纤维细胞和正常成纤维细胞，以确定产生这些不同影响的因素。他们发现，与癌症相关的成纤维细胞的分泌蛋白水平发生了变化。这些蛋白质是胰岛素样生长因子(IGF)信号通路的一部分，参与细胞生长、死亡和迁移。具体来说，癌症相关的成纤维细胞分泌更高水平的IGF结合蛋白(IGF BP)，抑制IGF信号传导；和激活IGF信号的较低水平的IGF。综上所述，这些变化导致了IGF信号通路的抑制。

在进一步的分析中，这些作者发现IGFBP使肺癌细胞系对EGFR抑制剂治疗敏感，而IGF蛋白诱导对EGFR抑制剂治疗的抗性。他们发现EGFR抑制剂治疗的存活信号依赖于IGF1R和FAK蛋白，这两种蛋白都是IGFBP信号通路的一部分。重要的是，他们发现阻断IGF1R和FAK活性的药物使EGFR突变肺癌细胞对EGFR抑制剂敏感，这表明这种联合方法可能在临床上有效。

论文第一作者、莫菲特癌症研究中心研究科学家莉莉雷姆辛里克斯(Lily Remsing Rix)博士表示，这些结果凸显了癌症相关成纤维细胞的肿瘤抑制作用与其肿瘤促进作用之间的竞争，并增加了越来越多的证据，表明以未分化的方式消除癌症相关成纤维细胞可能不利于癌症治疗。

论文作者、莫菲特癌症研究中心的Uwerrix博士补充说，我们发现不仅是癌症相关成纤维细胞介导的治疗耐药性，而且对其肿瘤抑制通路的机制了解可以导致合理设计改进的治疗方法来模拟这些抑制作用，并可能延缓治疗耐药性的发生。(100yiyao.com)

参考资料：

Lily L. Remsing Rix等人。科学信号，2022，doi :10.1126/sci signal . abj 5879。

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