《自然·免疫学》:ⅰ型干扰素与免疫治疗 还有这样的“爱恨情仇”！

来源：奇点蛋糕2022-08-18 18:57

I型干扰素(IFN-I)作为人体内最大的干扰素家族，在调节抗肿瘤免疫反应和免疫治疗反应中发挥着重要作用。

I型干扰素(IFN-I)作为人体内最大的干扰素家族，在调节机体抗肿瘤反应和免疫治疗反应中起着重要作用。7月，中国科学家在《癌症发现》杂志上发表的最新研究发现，IFN- PD-1抑制剂的联合治疗对肝细胞癌具有显著的抑癌作用[1]。

但一方面机体需要IFN-I启动先天和适应性免疫反应，另一方面慢性IFN-I信号也能诱导效应T细胞表达抑制因子，从而耗尽其功能[2]。所以就出现了一个悖论：IFN-I既能促进逃逸。

那么，IFN-I和免疫治疗有什么关系呢？最近，加拿大多伦多大学David G. Brooks教授领导的研究小组通过对三个不同研究队列的分析，发现了患者术前外周血中IFN-I的反应特征，可用于预测PD-1抑制剂的治疗效果。相关研究成果发表在《自然 免疫学》期刊上[3]。

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首先，研究人员通过质谱流动技术(CyTOF)对包括抗原刺激和抑制性细胞因子在内的13种IFN-I相关刺激蛋白(ISPs)的平均信号强度进行定量评分(IS)，并通过体外用IFN刺激CD45外周血单核细胞(PBMCs)来比较不同预后患者外周血中ISPs的变化。

与其他T细胞亚群相比，CD4 Teff和CD8 Teff显著上调多种ISP的表达，包括IL-10、IFIT3和BST2，表明它们具有持续的IFN-I信号转导。然而，在PD-1抑制剂治疗后，受益患者(CB)和非受益患者(NCB)之间免疫细胞亚群特异性ISP的表达模式或IS没有显著差异，这表明细胞亚群特异性ISP的表达模式与临床预后无关。

研究人员怀疑，对IFN-I作出反应的免疫细胞之间的连接差异可能导致患者对PD-1抑制剂治疗的不同反应。

因此，研究人员评估了每个细胞亚群在治疗前后的IS相关性，发现对于NCB患者来说，PD-1抑制剂治疗前后免疫细胞亚群的IS相关性没有明显变化。相反，CB患者在治疗后免疫细胞之间的相关性更高。这表明IFN-I信号模式可以用来划分对PD-1抑制剂反应不同的人群。

对IFN-I的反应模式不同于治疗前后的NCB患者。

研究人员通过受IFN- I刺激的患者和未受刺激的患者外周血免疫细胞之间ISP表达的变化来量化IFN-I诱导的反应，即IFN-I反应能力(IRC)得分越高，意味着更多的ISP上调表达。

在治疗后疾病进展(PD)的患者中，多个CD4 T和CD8 T细胞群具有较高的IRC，而CD4 Teff和CD8 Teff亚群的IRC相对较低的患者具有相对较长的总生存期(OS)。这一发现在黑色素瘤和非小细胞患者中也得到了验证，即治疗前患者的IFN-I应答能力越低，越有可能从PD-1抑制剂治疗中获益。

由于CD4 Teff与患者的总生存期具有最显著的相关性，研究人员进一步分析了PD-1抑制剂治疗前后CD4 Teff的IRC的变化。结果显示，治疗前CD4 Teff高的患者在治疗后3-6周内IRC显著下降，而治疗前CD4 Teff低的患者在治疗后IRC显著上升。

此外，治疗前CD4 Teff的IRC高和低的患者之间的肿瘤炎症评分(TuIS)没有显著差异，但治疗前CD4 Teff的IRC低的患者在治疗后的TulS会显著增加。因此，在PD-1抑制剂治疗前，肿瘤炎症与低CD4 Teff的IRC之间没有相关性，但低CD4 Teff的IRC与治疗后的IFN-I应答呈正相关。

为了探索高IFN-I反应性是否可以同时增加抑制性ISP的表达，研究人员还检查了干扰素刺激期间PD-L1，IDO1，IL-10和SOCS1的表达。结果表明，PD-L1、IL-10和IDO1在延髓系统中的表达增加，IDO1与PD-L1的表达呈显著线性相关。此外，治疗前髓系细胞IDO1高表达的患者总体生存预后较好。

为了更好地预测患者使用PD-1抑制剂后的生存状态，研究人员使用Cox风险模型整合不同患者的生存状态和IRC特征进行训练建模。该模型在预测非小细胞肺癌队列中具有良好的预测能力(AUC=0.74)；该模型还可以在整合所有癌症类型的预测分析中准确识别81.5% (95% CI: 65.1-91.6%)的2年生存率低风险患者。

研究人员还结合单细胞。

转录组测序（scRNA-seq）和单细胞染色质测序（scATAC-seq），对8例治疗前患者及2例健康对照人群的外周血进行比较，重点分析了CD4+Teff细胞的变化情况，与健康对照的CD4+Teff相比，患者来源的CD4+Teff在基因表达和染色质可及性方面具有显著差异。高IRC患者具有高度相似的染色质可及性，低IRC患者也具有相似的基因表达模式。

这表明治疗前患者对IFN-I的反应，可能是治疗后其生存状况的 针 ，预测效果优于单独评估基因表达或染色质可及性。

研究者还通过基因集富集分析发现，具有高IRC的CD4+Teff细胞，富含滤泡辅助T细胞和功能障碍CD4+T细胞特征，这两者都与限制免疫治疗的效应相关[4]，而且IRC高的CD4+Teff细胞富集了脂质代谢途径，这可能导致肿瘤中T细胞功能障碍[5]，因此，稳定的表观遗传修饰是IFN-I反应增强的基础。

本次研究表明，治疗前外周血中CD4+Teff和CD8+Teff细胞对IFN-I的抗性与使用PD-1抑制剂后患者的长期存活积极相关，而术前存在的高IFN-I应答能力，与患者较差的治疗反应和较短的生存期有关，这对临床上判断患者是否能够从PD-1抑制剂中获益，具有十分重要的指导价值。

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