第一三公(中国)提交曲妥珠单抗deruxtecan治疗HER2低表达转移性乳腺癌患者的申请

国家医药产品管理局中国药品审评中心(CDE)正式承担了中国共产党第一届三次会议提交的抗体偶联药物曲妥珠单抗deruxtecan(T-DXd，ENHERTU)的上市申请，用于治疗先前在转移疾病阶段接受过至少一次全身治疗，或在辅助化疗期间或辅助化疗完成后6个月内复发的不可切除或低表达的转移性her 2(IHC 1或IHC 2 /ISH- ish)。激素阳性(HR)乳腺癌患者过去应该接受过内分泌治疗或者不适合内分泌治疗。这是中国共产党第三次向CDE提交T-DXd第二适应症的上市申请，也是中国首次申请转移性乳腺癌HER2低表达人群的适应症。

图：官网，国家医药产品管理局药品审评中心

T-DXd是一种特别设计的HER2靶向抗体药物缀合物(ADC)，由First Third Republic和阿斯利康联合开发并商业化。

T-DXd采用第一三公司专有的DXd-ADC技术，由人源化抗HER2 lgG1抗体、可切割四肽接头和拓扑异构酶I抑制剂(喜树碱衍生物DXd)组成。具有精准靶向、高效低毒的双重优势。

该上市申请基于DESTINY-Breast04的关键数据，这是一项在2022年美国临床肿瘤学会(ASCO)上发表的大型临床III期研究，也于《新英格兰医学杂志》年发表。研究数据表明，1:

1)在所有HER2低表达的转移性乳腺癌患者中(包括HR阳性和HR阴性疾病的患者)，无论HER2表达水平如何(IHC1和IHC 2 /ISH-)，T-DXd均可使疾病进展或死亡的风险降低近50%。

2)与以前的化疗相比，通过DESTINY-Breast04评估的所有患者的中位生存期延长了6个月。

这项研究的结果是显著的。它标志着T-DXd是第一种显示HER2低表达人群生存益处的疗法。它重新定义了HER2转移性乳腺癌的治疗模式，并为多达一半的乳腺癌患者提供了更有效的治疗选择。

DESTINY-Breast04临床试验中国主要研究人员、中国医学科学院肿瘤医院主任医师徐院士表示：DESTINY-Breast04研究是世界上第一个在HER2低表达人群中显示生存益处的HER2靶向治疗，这意味着它将使多达一半目前被列为HER2阴性疾病但实际上是HER2低表达肿瘤的乳腺癌患者受益。期待T-DXd尽快引入国内，为患者带来新的治疗选择。

第一三共(中国)发展总部总经理绪方恒辉博士表示：DESTINY-Breast04研究旨在评估T-DXd能否成为首个针对HER2低表达转移性乳腺癌患者显示生存益处的HER2靶向药物，测试结果证实了其针对HER2低表达疾病的能力，这让我们异常兴奋。T-DXd将重新定义转移性乳腺癌的分类和治疗，使HER2低表达肿瘤患者也能受益于HER2靶向治疗。十三中致力于将一流的产品引入中国，不遗余力地提高中国创新药物的可及性，持续助力健康中国2030建设，为中国癌症患者的健康增添福祉。

基于DENSTIY-Breast 04的研究结果，FDA于2022年7月25日受理了曲妥珠单抗deruxiecan的补充生物制品许可申请(sBLA ),并获得优先审查。2022年8月5日，在美国获批用于治疗HER2低表达(阴性免疫组织化学(IHC) 1或IHC 2/原位杂交(ISH))的不可切除或转移性成人乳腺癌患者，成为首个也是唯一一个HER2低表达获批的HER2靶向抗体偶联药物(ADC)。此前，2022年4月26日，T-DXd被FDA授予乳腺癌领域第三次突破性治疗认可(BTD)。

DESTINY-Breast 04临床试验

DESTINY-Breast04是一项关键的III期、多中心、随机、开放和积极的对照试验，旨在评估T-DXd(5.4 mg/kg)的HER2低于医生选择的治疗方案(卡培他滨、伊立替康、吉西他滨、紫杉醇或白蛋白结合型紫杉醇)以及过去接受过一次或两次化疗的HR阳性或HR阴性患者的her 2。患者随机接受T-DXd治疗或化疗，比例为2，333，601。

DESTINY-Breast04的主要终点是盲法独立中心审查(BICR)的HR阳性患者的PFS。关键次要终点包括BICR评估的所有随机患者的PFS(不考虑心率状态)、心率阳性疾病患者的OS和所有随机患者的OS(不考虑心率状态)。其他次要终点包括PFS、BICR和客观缓解率、缓解持续时间和BICR的安全性。

关于乳腺癌和HER2表达

乳腺癌是全球癌症相关死亡的主要原因之一，仅在2020年就导致全球近685，000人死亡。在中国，乳腺癌是女性中最常见的癌症。2020年新诊断乳腺癌约416371例。

HER2是一种酪氨酸激酶受体促生长蛋白，表达于多种肿瘤表面。

包括乳腺癌、胃癌、肺癌和结直肠癌，是乳腺癌肿瘤中表达的众多生物标志物之一4。

HER2表达目前定义为阳性或阴性，可通过IHC检测（测量癌细胞中HER2蛋白含量）和/或ISH检测（癌细胞中HER2基因的拷贝数计数）确定4。HER2阳性癌症定义为IHC 3 +、IHC 2 +/ISH +5，HER2阴性癌症目前定义为IHC 0、IHC 1 + 或IHC 2 +/ISH-5。在所有乳腺癌患者中，高达半数的肿瘤HER2 IHC评分为1 +，或IHC 2 +/ISH-，该表达水平不适合目前的HER2靶向治疗6,7,8,9。HER 2低表达发生在激素受体(HR)阳性和HR阴性疾病中10。

关于Trastuzumab Deruxtecan

Trastuzumab deruxtecan (T-DXd，ENHERTU ；fam-trastuzumab deruxtecan-nxki，仅美国）是一种以HER2为靶点的抗体偶联药物（ADC）。T-DXd采用第一三共专有的DXd-ADC技术，是第一三共肿瘤产品中领先的ADC产品，也是阿斯利康ADC科学平台中最先进的项目。T-DXd由人源化抗HER2单克隆抗体、可裂解的四肽连接子和拓扑异构酶I抑制剂（喜树碱类衍生物DXd）组成。

基于DENSTIY-Breast 04研究结果，FDA于2022年7月25日受理trastuzumab deruxiecan的补充生物制品许可申请（sBLA）,并获得优先审评, 并于2022年8月5日在美国获批用于治疗既往在转移阶段接受过治疗的不可切除或转移性HER2低表达（免疫组化 (IHC) 1+或IHC 2+/原位杂交 (ISH) 阴性）成人乳腺癌患者，成为首个且唯一一个在HER2低表达获批的HER2靶向的抗体偶联药物（ADC）。此前于2022年4月26日T-DXd获得FDA授予其在乳腺癌领域的第三项突破性疗法认定（BTD）。

2022年6月22日，欧洲药品管理局（EMA）已受理第一三共递交的trastuzumab deruxtecan的II类变更申请，即单药治疗既往在转移性疾病阶段接受过一种系统性治疗的，或在辅助化疗期间或完成辅助化疗之后6个月复发的，不可切除或转移性HER2低表达（免疫组化（IHC） 1+或IHC 2+/原位杂交（ISH-）成人乳腺癌患者。激素受体阳性（HR+）的乳腺癌患者既往还应接受过内分泌治疗或不适合接受内分泌治疗。

2022年6月27日，第一三共向日本厚生劳动省(Japan s Ministry of Health,Labour and Welfare, WHLM)递交新适应症上市申请，用于治疗既往接受过至少一种系统治疗后进展或辅助治疗后六个月内复发的HER2低表达乳腺癌患者。

根据DESTINY-Breast03试验的结果，T-DXd（5.4 mg/kg）在美国、欧盟等30多国家和地区获批用于治疗既往在转移阶段接受过抗HER2治疗方案，或在新辅助期间或完成辅助治疗之后6个月内出现疾病复发的不可切除或转移性HER２阳性成人乳腺癌患者。根据DESTINY-Breast01试验的结果，T-DXd已在约40个国家/地区获批用于治疗既往接受过两种或两种以上抗HER2治疗的不可切除或转移性HER2阳性成人乳腺癌患者。

根据DESTINY-Breast03试验的结果，T-DXd（5.4 mg/kg）在中国、欧盟、日本和其他国家提交上市申请，用于治疗既往在转移阶段接受过抗HER2治疗方案，或在新辅助期间或完成辅助治疗之后6个月内出现疾病复发的不可切除或转移性HER２阳性成人乳腺癌患者。

根据DESTINY-Gastric01试验的结果，T-DXd (6.4 mg/kg)已在多个国家/地区获批用于治疗既往接受过基于曲妥珠单抗的治疗方案的局部晚期或转移性HER2阳性胃或胃食管交界处腺癌成人患者。

【参考文献】

1，ENHERTU Reduced the Risk of Disease Progression or Death by 50% vs. Chemotherapy in Patients with HER2 Low Metastatic Breast Cancer with HR Positive and HR Negative Disease, https://www.daiichisankyo.com/media/press_release/

2，Sung H, et al. Global Cancer Statistics 2020：GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin. 2021; 10.3322/caac.21660.

3，Iqbal N, et al. Mol Biol Int. 2014;852748.

4，Wolff A, et al. Arch Pathol Lab Med. 2018;142(11):1364 1382.

5，Schalper K, et al. Arch Pathol Lab Med. 2014;138:213-219.

6，Ahn S, et al. J Pathol Transl Med. 2020;54(1):34 44.

7，Schettini F, et al. NPJ Breast Cancer. 2021;7:1.

8，Denkert C, et al. Lancet Oncol. 2021;22:1151-61.

9，Miglietta F, et al. NPJ Breast Cancer. 2021;7:137.

10，Eiger D, et al. Cancers. 2021; 10.3390/cancers13051015.9 Miglietta F, et al. NPJ Breast Cancer. 2021;7:137.

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