《自然·医学》: T

来源：奇点蛋糕2022-08-18 19:11

在今年的美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上，DESTINY-Breast04是最受关注和最有分量的研究之一(研究结果同步发表于《新英格兰医学杂志》 [1])。

在今年的美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上，DESTINY-Breast04是最受关注和最有分量的研究之一(研究结果同步发表于《新英格兰医学杂志》 [1])。

这项3期临床试验的结果表明，抗体药物缀合物(ADC)曲妥珠单抗-Deruxscan(也称为T-DXd/DS-8201)可以显著提高HER2低表达乳腺癌患者的无进展生存期和总生存期。

DESTINY-Breast04是继DESTINY-Breast03研究[2]之后的又一次胜利，它重新定义了HER2低表达乳腺癌患者的治疗策略。

近日，来自维也纳医科大学的Matthias Preusser团队在《自然 医学》杂志上发表了T-DXd用于HER2阳性乳腺癌脑转移患者的2期临床试验(TUXEDO-1，NCT04752059)结果。

他们发现，纳入研究的15例患者颅内反应率达到73.3%，其中2例患者颅内反应完全(13.3%)，9例患者部分反应(60%)，另外2例患者病情稳定，对治疗耐受性良好[3]。

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无论是哪种癌症，一旦发生脑转移，患者的预后都不会很好，乳腺癌也是如此。

起初，对脑转移瘤药物治疗的研究集中在小分子酪氨酸激酶抑制剂上，因为它们的分子量小。相比之下，更大的分子，如抗体药物和ADC药物，被认为无法穿过血脑屏障，难以生效。

但也有研究表明，由于肿瘤部位的血脑屏障被破坏，取而代之的是通透性更高的血瘤屏障，更大的分子也可以通过这一屏障进入肿瘤物质并发生作用[4]。

由于T-DXd对HER2阳性乳腺癌具有优异的治疗效果，Matthias Preusser教授进行了TUXEDO-1研究，以评估T-DXd对HER2阳性乳腺癌脑转移的治疗效果。

从2020年7月30日至2021年7月23日，TUXEDO-1研究包括15名HER2阳性的脑转移乳腺癌患者(14名女性和1名男性)，年龄中值为69岁(30-76岁)。9名患者在局部治疗后出现脑转移，9名患者之前接受过T-DM1治疗。

在基线时，9名患者的ECOG评分为0(完全正常的活动能力)，6名患者有神经症状，2名患者只有脑部病变。

试验中的所有15名患者都接受了至少一剂T-DXd (5.4 mg/kg，每3周一次)。到2021年12月29日，15名患者接受了170个周期的T-DXd治疗，中位随访时间为12个月。研究的主要终点是颅内反应率。

在数据结束时，6名患者仍在接受治疗。停止治疗的原因包括患者病情恶化(3例)、治疗延迟超过方案允许的时间(2例)、间质性肺病(1例)、左心室射血分数降低(1例)、严重不良事件(1例)和患者意愿(1例)。

在15例ITT患者中，总体颅内反应率达到73.3%(11/15)，其中2例完全缓解(13.3%)，9例部分缓解(60%)。在14名符合方案(PP)的患者中，颅内反应率为78.6%(11/14)。此外，另有2例患者病情稳定超过6个月，仅1例患者在4个周期的T-DXd治疗后出现进展。

在基线有颅外转移的患者(n=13)中，5/13(27.8%)患者获得部分缓解，其余患者病情稳定。在接受T-DXd治疗的患者中，没有人出现颅外病变。

患者的中位无进展生存期(PFS)为14个月，与既往脑转移瘤局部治疗、既往T-DM1治疗、激素受体状态、ECOG评分和GPA评分无关。

没有达到患者的中位总存活时间。三名患者在中位随访12个月期间死亡，包括一名在治疗期间死于尿毒症的患者和两名死于疾病进展的患者。

在T-DXd治疗的安全性评价中，所有15名患者都有至少一次不良事件(AE)，但大多数是轻度或中度的。

具体来说，主要的1/2级血液毒性包括贫血(46.6%)和中性粒细胞减少(46.6%)。1/2级非血液AE(2名以上患者)包括疲劳(66.7%)、恶心(46.7%)、脱发(40%)、便秘(40%)、低钾血症(40%)、腹泻(33.4%)、骨痛(26.6%)和呼吸困难。3级AE包括贫血、射血分数降低、腹泻、尿路感染和呼吸困难，以及2例乏力。另一名患者死于5级败血症。

在TUXEDO-1研究中，研究人员还分析比较了T-DXd治疗前后患者的生活质量。

在具有基线评估及随访评估的13例患者中，患者的整体健康状况在整个治疗期间保持不变。在情绪和身体功能方面，从第1周期的第1天到第3周期的第1天，患者生活质量评分下降，但此后又上升恢复到基线水平。

此外，研究者还在亚组分析中发现，对于新诊断的脑转移患者，应答率达到100%，而对于先前接受局部治疗后进展的脑转移患者，应答率则为66.7%。

最后，研究人员还检测了在所有ITT人群第1、4周期和治疗结束时，抽取的37份血清中神经元特异性烯醇化酶（sNSE）和S100（sS100）的水平，探索了生物标志物与T-DXd治疗应答与否的关系。

结果显示，T-DXd应答组基线时中位sNSE水平为10.6ng/ml，而无应答组为12.5ng/ml（P = 0.621）。而在第2次影像学评估（第4周期）之前，T-DXd应答组和无应答组的中位sNSE水平分别为8.1ng/ml和12.7ng/ml，具有显著差异（P=0.009）。应答组和无应答组之间的sS100水平没有差异。由此看出，sNSE具有预测患者对T-DXd治疗反应的潜在价值。

总的来说，TUXEDO-1试验证实了T-DXd对于HER2阳性乳腺癌脑转移患者具有良好的治疗应答率，且患者耐受性良好。

T-DXd具有这样的治疗效果并不让人意外，它偶联了拓扑异构酶抑制剂Ⅰ，还具有目前ADC药物中最高的载药量（DAR，8:1）。此外，它的可切割的连接四肽，也让它有很强的 旁观者杀伤效应 。