子问题《细胞》: APOE4让小胶质细胞“油腻” 神经元的活动受到抑制！

来源：奇点蛋糕2022-08-25 16:48

这一未来的发现也可能帮助研究人员建立模拟AD后期的研究模型。

众所周知，与晚发性非家族性阿尔茨海默病(AD)相关的最强遗传因子是APOE4[1，2]，约14%的人携带这种遗传变异。从另一个角度来看，所有AD患者中约有50%是APOE4携带者，这是一个如此重要的遗传变异，但我们仍然不知道它如何影响AD的发生和发展[

麻省理工学院(MIT)蔡教授的团队一直在研究APOE4对大脑中各种类型细胞的影响。

2018年，他们发现APOE4可以导致神经元产生大量淀粉样多肽42，从而导致神经元过度活跃。此外，小胶质细胞和星形胶质细胞也会受到影响，导致胆固醇积聚和炎症，沉积的淀粉样蛋白无法清除[4]。2021年，他们继续推进研究成果，证明APOE4可严重损害星形胶质细胞的脂质代谢能力[5]。

是时候来到2022年了。这一次，轮到小胶质细胞了。

蔡教授团队发现，APOE4还破坏了小胶质细胞的脂质代谢能力，导致脂质分子特别是胆固醇的堆积。它们会与神经元细胞膜中特定类型的钾通道结合，从而抑制神经元放电并降低神经元兴奋性。这是AD后期会出现的现象。此外，脂质的堆积也会导致炎症，神经炎症也是已知的促进ad进展的因素之一。

这一未来的发现也可能帮助研究人员建立模拟AD后期的研究模型。该研究成果发表在《细胞 干细胞》期刊上[6]。

依托研究团队对诱导多能干细胞(iPSCs)的CRISPR-Cas9基因组编辑，我们可以衍生出除APOE等位基因外其他基因相同的等基因细胞系，包括神经元、星形胶质细胞和小胶质细胞[4]。

脑内小胶质细胞高表达嘌呤能受体P2RY12，是小胶质细胞趋化、吞噬和促炎因子产生的重要调节信号。P2RY12可以感知细胞外的能量分子(ADP和ATP)。许多可溶性神经元因子也参与小胶质细胞对神经元活动的监测，如CX3CL1-CX3CR1信号轴。

此外，小胶质细胞还表达大量的神经递质受体，介导神经元-小胶质细胞的通讯。来源于iPSCs的小胶质样细胞(iMGLs)也表达这些重要的受体，与小胶质细胞高度一致。

IMGLs表达典型的小胶质细胞受体。

为了确定APOE4对神经元-小胶质细胞通讯的影响，研究人员同时构建了APOE3和APOE4 iMGLs。APOE3只比APOE4少一个氨基酸，但对AD的作用是中性的。

通过对不同类型的选择性抑制剂的重复实验，研究人员发现嘌呤能信号在APOE4 iMGLs中被破坏。由于嘌呤能受体P2RY12的减少与小胶质细胞的激活状态有关，研究人员得出结论，APOE4 iMGLs的监控状态发生了变化，削弱了对神经元活动的监控。

转录分析进一步证实了他们的推断。APOE4 iMGLs具有更强的转录反应，并显著富含HIF-1和JAK-STAT信号，以及细胞因子-细胞因子受体相互作用，这表明它具有强的促炎反应。细胞内钙信号通路的诱导作用减弱，钙瞬时减少。P2RY12的表达水平明显下降，而与小胶质细胞高度戒备状态相关的P2RY6则没有明显升高。此外，许多稳态基因的表达也明显下降，包括CX3CR1和CSF1R。

这些结果在分子水平上提供了证据。接下来看细胞层面。