帕金森病新的肿瘤抗原疫苗化疗

来源：生物世界2022-09-01 10336022

这项最新研究证明了个体化新抗原疫苗NEO-PV-01联合化疗和pamumab治疗晚期非鳞状非小细胞肺癌的安全性和免疫原性，但该疫苗的抗肿瘤疗效仍需进一步验证。

随着寿命的延长、生活方式的改变和污染物的增加，癌症的发病率也在增加。在众多类型的癌症中，它无疑是最可怕的癌症之一，其发病率和死亡率在恶性肿瘤中名列前茅。

根据世界卫生组织国际癌症研究机构(IARC)的数据，2020年，全球癌症死亡人数预计为996万，其中肺癌死亡人数为180万，远远超过其他癌症类型，居癌症死亡人数之首。

在我国，肺癌的发病率和死亡率居恶性肿瘤之首。在肺癌中，非小细胞肺癌()约占所有肺癌的85%。因此，研究非小细胞肺癌的治疗策略非常重要。

BioNTech与来自哈佛医学院和圣路易斯华盛顿大学的研究人员一起，在《癌症细胞杂志》上发表了一篇题为：将化疗和抗PD-1作为非小细胞肺癌一线治疗的个性化新抗生素疫苗neo-PV-01的研究论文。

本研究报告了一项1b期临床试验，其中个体化新抗原癌症疫苗NEO-PV-01联合化疗和抗PD-1药物pembrolizumab用于转移性非鳞状非小细胞肺癌的一线治疗，证明了这种治疗方案具有良好的耐受性，并诱导了具有效应表型的新抗原特异性CD4 T细胞反应。

肿瘤通过基因突变产生新的抗原，新的抗原通过MHC分子出现在细胞表面，然后被T细胞识别。新抗原是高度原始的，因为它们只存在于肿瘤中，而不存在于正常组织中。然而，大多数新抗原是独特的，患者之间存在差异。因此，需要为每个患者专门生产新的抗原疫苗作为个性化疫苗，这也限制了其临床应用。

然而，随着测序和技术的快速发展，科学家可以通过特定的算法快速识别个体患者中的候选新抗原，并设计个性化的新抗原疫苗。而且有研究表明，这类疫苗可以配合化疗和免疫检查点抑制剂(如pamumab)增强对肿瘤细胞的杀伤作用。

在这项最新研究中，研究小组报告了一项1b期临床试验的数据，该试验将个性化疫苗NEO-PV-01与化疗和pamumab相结合，作为转移性非鳞状非小细胞肺癌的一线治疗。NEO-PV-01是一种个性化的新抗原疫苗。每个患者都含有多达20种合成长肽形式的独特新抗原，TLR3激动剂聚ICLC被用作免疫佐剂。

本次试验的目的是让患者在疫苗生产过程中接受标准的护理治疗，即四个周期的化疗联合pemuzumab。这项单臂研究招募了38名之前没有接受过转移性疾病全身治疗和免疫治疗的患者。该组不受肿瘤的PD-L1状态的限制，患者接受至少一剂pemuzumab，这被定义为意向治疗组(ITT)。

在ITT组中，16名患者完成了疫苗接种，仅报告了轻微的相关不良事件，这表明NEO-PV-01联合化疗和帕姆单抗是安全的且耐受性良好。正如所料，与野生型肽相比，患者通常对新的表位有更强的反应，分别有39%和31%的疫苗肽观察到CD4和CD8 T细胞反应。40周后，在测试的34个表位中，85%观察到疫苗诱导的免疫反应的长期持久性。

研究小组对这些患者的肿瘤微环境(TME)和外周血进行了详细的分子和免疫学分析。他们发现新抗原疫苗接种联合化疗和抗PD-1有很强的协同作用。令人惊讶的是，这些反应主要是CD4反应(93%)，而7%涉及CD4和CD8 T细胞，没有一个单独涉及CD8 T细胞。

更有趣的是，研究小组在许多患者中观察到了对常见驱动突变KRAS G12C和G12V的表位扩散反应，其中3/4的表位扩散到KRAS突变的患者在开始治疗后至少9个月实现了无进展生存期(PFS)。部分患者(42%)有潜在的细胞毒性反应(CD107a IFN)，均为CD4反应。

此外，新抗原特异性CD4 T细胞的单细胞测序表明了效应细胞毒性表型，这与疫苗诱导的CD4 T细胞在介导肿瘤细胞杀伤中的潜在作用一致。

虽然这项研究证明了NEO-PV-01联合化疗和pamumab作为非小细胞肺癌一线治疗的安全性和可行性，但现阶段仍存在几个挑战：

1)将近一半的患者因为活检的肿瘤细胞数量少或者缺乏预测的高质量新抗原而无法生产疫苗。

2)有些新抗原疏水性太强，无法合成长肽。

3)很难预测候选表位的加工，这些表位可能没有被加工并呈现在细胞表面。

4)新抗原疫苗诱导的T细胞应答趋向于CD4应答，但不能诱导强烈的CD8 T细胞应答。

研究模式图

综上所述，这项最新研究证明了个体化新抗原疫苗NEO-PV-01联合化疗和派姆单抗在晚期非鳞状非小细胞肺癌中的安全性和免疫原性，但该疫苗的抗肿瘤疗效仍需进一步验证。

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