青壮年短期使用雷帕霉素足以达到终身抗衰老的效果

来源：生物世界2022-09-01 09336051

衰老是一个自然的过程，随着时间的推移，生命会衰退，这似乎是一个不可改变的自然规律。

衰老是一个自然的过程，随着时间的推移，生命会衰退，这似乎是一个不可改变的自然规律。近年来，随着全球老龄化浪潮的加速，世界各国掀起了抗衰老研究的热潮，各种抗衰老药物和疗法相继被发现。很多有钱人也投入了抗衰老的研究。比如亚马逊创始人贝索斯等人投资的Altos Labs，今年1月以30亿美元的生命科学领域史上最大融资轰动全球。

如果你对抗衰老饮食和抗衰老药物的研究感兴趣，你会发现，这些抗衰老疗法的关键点大多是需要坚持治疗一辈子。

比如众所周知的禁食抗衰老：在多种实验动物中发现，一旦你停止节食半辈子，几乎所有通过抑制唾液获得的长寿和健康效果都会无情地消失[1，2]。

可以说，一旦不练，之前所有的努力都白费了。那么，有没有更简单有效的抗衰老方法呢？

2022年8月30日，德国马克斯普朗克衰老生物学研究所的Linda Partridge团队发表了一篇研究论文，题为：通过持续增加有意自噬对早期成人短暂雷帕霉素治疗的持久Gero保护[3]。

这项研究发现了一种可能是懒惰的抗衰老救星。在年轻成人早期短暂服用雷帕霉素可以达到与长期终身服用相同的延长寿命和减少衰老相关疾病的效果。

本研究结果表明，雷帕霉素的抗衰老作用可以在生命早期通过短期治疗达到，而没有长期服药可能出现的副作用。

雷帕霉素是一种大环内酯类药物，最初是从复活节岛土壤中的链霉菌中分离出来的。发现它具有抗真菌活性，然后发现它具有抑制活性。1999年，它被批准作为免疫抑制剂上市，以减少肾移植后的抗排斥反应。

近年来，雷帕霉素在抗肿瘤和改善神经退行性疾病方面的作用不断被报道。此外，雷帕霉素还在不同的实验动物(包括小鼠)身上显示出惊人的延长寿命的效果。在小鼠中，雷帕霉素还可以延缓几种与年龄相关的疾病(如认知能力下降、自发性肿瘤、心脏和免疫功能障碍等。)，因此被认为是目前最有希望的抗衰老候选药物之一，也被誉为神药。

一般认为终身服用雷帕霉素可以达到抗衰老的最大效果。然而，长期使用雷帕霉素会引起不良反应，即使是低剂量。另外，对于大多数人来说，长期坚持服用雷帕霉素也不太现实，雷帕霉素相对来说比较贵。

缩短雷帕霉素的给药时间可以减少副作用。之前的研究表明，在晚年短期使用雷帕霉素可以延长小鼠的寿命，增强人体免疫反应。然而，尚不清楚雷帕霉素在晚年治疗的效果是否等同于终身治疗，或者年轻时短期雷帕霉素治疗是否足以获得长期益处。

在这项最新研究中，来自Linda Partridge教授团队的三位医生Paula Juricic、Lu Yuxuan和Thomas Leech共同开发了雷帕霉素的短期药物方案。他们证明，这种方案在果蝇和小鼠中表现出与终身服用这种药物相同的延长寿命和减缓衰老功能衰退的效果。

在去德国马普衰老生物学研究所工作之前，陆宇轩在中山大学完成了硕士学位。硕士期间，他在昆虫生物化学家徐伟华教授的研究组中，将昆虫滞育(冬眠)作为长寿模型，研究如何通过改变自身的代谢水平来延长寿命。

在抗衰老或延长寿命的研究中，如何更好地制定衡量效果的标准至关重要。陆宇轩博士说，最终的衡量标准当然是观察一个人是否比预期的更长寿、更健康，但这需要这个没有在平行宇宙中使用过抗衰老疗法的人作为对照(哈哈)。所以现在我们一般通过检测与衰老和健康相关的生物标志物(如表观遗传时钟、血液关键代谢物水平等)来间接衡量抗衰老治疗的效果。).不过，目前健康早期检测的方向发展很快，很可能在不久的将来，我们会有一个更准确、更普及的测量方法。

在这项最新的研究中，研究小组首先用果蝇测试了雷帕霉素在不同时间的短期喂食，然后跟踪果蝇的生活变化，以找到最佳的用药窗口。他们惊讶地发现，在果蝇刚刚成为成虫后，喂食雷帕霉素两周，可以达到终身喂食(超过两个月)一样的延寿效果。他们称这种现象为雷帕霉素记忆。

同时，他们还观察到，这种短期药物治疗方案可以同样有效地延缓肠道衰老和降低肠道肿瘤的发病率。

接下来，研究小组探索了为什么短期雷帕霉素治疗可以长期有效。他们发现，短期雷帕霉素处理可以导致果蝇肠道细胞自噬的持续激活，并且这一过程伴随着肠道溶酶体-甘露糖苷酶V(LManV)的增加，它可以配合细胞自噬，促进溶菌酶分泌，改善肠道衰老特性。

此外，研究小组

队利用小鼠来验证这一短期用药方案。令人惊讶的是，饲喂年轻成年小鼠短短三个月的雷帕霉素，同样能诱发类似的 雷帕霉素记忆 效应，在雷帕霉素停药后仍能持续很长时间。在中年小鼠身上其肠道健康各项指标，与长期喂食该药物的小鼠有类似的提升。此外，实验数据还表明，短期雷帕霉素治疗还可能会长期改善肠上皮的再生能力。

今年4月份，Nature Communications上发表的一篇论文显示，热量限制饮食和雷帕霉素治疗，具有叠加作用，【4】。

吕宇轩博士表示，合适的叠加不同药物或者不同治疗手段，能达到更好和更个性化的治疗效果，就如众所周知的 鸡尾酒疗法 。马普研究所Linda Partridge团队之前也在PNAS上报道过，三种抗衰老药物在果蝇上叠加使用会有1+1+1=3 的寿命延长效果。但问题是，测试不同的叠加治疗手段会大大增加工作量，目前传统的药物开发管线可能并不合适。未来应该需要建立利用AI和其它简单生物例如果蝇、线虫等预筛选平台。自己目前也计划在这方面布局，希望有机会能遇到志同道合的人合作。

除了饮食和药物以外，另一个抗衰老的研究方向是基于iPSC的方法，吕宇轩博士告诉《生物世界》，目前抗衰老研究处于百花齐放的状态，不同的方法都有其利与弊，一种方法很难说适用于所有人。但总的来说，目前按风险从低到高来排序，应该是饮食 药物＜iPSC，当然iPSC或其它基因/细胞疗法潜力很大，但在短期内，饮食和药物这两种在过去几十年已经被充分验证的抗衰老方法应该具有更好的应用前景。

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