《自然》:响应PD

来源：奇点蛋糕2022-09-01 10336051

阿克塞尔凯利斯(Axel Kallies)教授和韦特r布赫霍尔茨(Veit r . Schmidt)博士等人发现了一组具有出色增殖和发育潜力的T细胞，它们对PD-1抑制剂有强烈的反应。

在病毒感染的早期，最初的T细胞增殖并分化成效应T细胞，他们怀着极大的兴趣去治疗那些病原体。然而，随着慢性感染或肿瘤的持续，由于长期暴露于持续的抗原刺激，效应T细胞也开始变得麻木，导致T细胞耗竭。衰竭的T细胞毒性降低，细胞因子分泌减少，多种抑制性受体(PD-1、TIM-3、LAG-3)高表达。细胞代谢和转录因子表达发生变化。虽然这是为了防止过度反应介导的组织损伤，但没有办法阻止病毒和肿瘤的持续入侵[1]。

这一次，澳大利亚墨尔本大学的Axel Kallies教授与德国慕尼黑大学的Veit R .布赫霍尔茨博士合作，在这群工作中麻木的T细胞中发现了CD62L前体衰竭T细胞(TPEX)，这是PD-1抑制剂治疗中的强大战斗力[2]。

他们发现，当慢性病毒感染或癌症导致T细胞耗竭时，CD62L TPEX细胞仍具有长期增殖潜力、多能性和再生能力，表现出相似的特征。同时，CD62TPEX也决定了免疫治疗的疗效。PD-1抑制剂处理后，CD62TPEX增殖爆发。转录因子MYB对这种T细胞亚群的发育和功能至关重要。

这篇文章最近发表在《自然》杂志上。

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近年来，一些研究表明，耗竭T细胞是异质性的，可分为前体耗竭T细胞(TPEX)和终末耗竭T细胞(TEX)。其中，在慢性病毒感染和肿瘤发展过程中，TPEX的细胞毒功能并未丧失，有证据表明TPEX细胞可能决定了PD-1抑制剂免疫治疗的效果[1]。

为了弄清TPEX的历史，找到癌症免疫治疗的新出路，阿克塞尔凯利斯教授和维特r布赫霍尔茨博士等人开展了这项研究。

使用慢性病毒感染的小鼠模型(LCMV-Cl13)和单细胞RNA测序(scRNA-seq)技术，他们进一步将TPEX细胞分为CD62L和CD62L亚组，这两个亚组都以Tcf7和Id3的高表达为标志。其中，CD62L TPEX细胞中高特异性表达的基因大多与初始T细胞和中枢记忆T细胞有关，包括Sell(编码CD62L)、Ccr7、S1pr1、Lef1、Satb1和Bach2；然而，在CD62L-TPEX细胞中，Sell基因低，而Icos、Xcl1、Cxcl10、Cd28和Eomes高。

接下来，研究人员发现了线索。

他们利用弹弓工具对scRNA-seq的数据进行分析，推导出TPEX细胞的分化结构和序列，然后通过RNA速率分析进行验证。结果表明，CD62L TPEX细胞可分化为CD62L-TPEX和TEX(CX3CR1 /CX3CR1-)细胞，且分化是单向的。

此外，在小鼠中，研究人员仅观察到CD62L TPEX细胞中干细胞的特征。与CD62L-TPEX和TEX细胞不同，CD62L TPEX细胞与初始T细胞相似，表现出优异的再生能力和多能性，能够有效自我更新并产生CD62L-TPEX和TEX细胞。即使在小鼠模型中反复过继转移后，这些特征仍得以保持。

继续深入挖掘CD62L TPEX的秘密，研究人员发现了转录因子MYB。

MYB在造血干细胞、癌细胞、T淋巴细胞和记忆性CD8 T细胞的自我更新中起着重要作用[3-6]。在这里，研究人员发现其编码基因Myb在CD62TPEX细胞中高度富集。在慢性病毒感染期间，强而持续的抗原刺激有助于MYB在CD62TPEX细胞中的持续表达。

随后的小鼠体内实验和一系列转录组学分析表明，当MYB表达缺陷时，CD62L TPEX细胞会失去自我，终末分化加速，TPEX相关特征及其独特的干细胞样特征会丧失，细胞迁移和淋巴结归巢也会受到影响。换句话说，MYB转录因子决定CD62L TPEX细胞的正常发育，并抑制其终末分化的进程。

MYB缺陷从转录水平对衰竭T细胞的影响

值得注意的是，研究结果强调MYB转录因子可以通过调节T细胞的功能和寿命来帮助T细胞调整其防御姿态以面对慢性病毒感染和防止免疫损伤。如果T细胞中Myb基因缺失，小鼠会死于慢性病毒感染，而急性病毒感染则无明显影响。这意味着MYB转录因子介导的T细胞耗竭是机体适应慢性感染的必要现象。

看来，即使对于T细胞来说，在长期工作中保持适当的麻木也是很重要的。

CD62L TPEX除了负责向衰竭T细胞大军中添加新成员之外

细胞还在PD-1抑制剂治疗中进行 疯狂输出 。

研究者发现，使用PD-1抑制剂治疗后，CD62L+TPEX细胞依旧保持自我更新，同时出现增殖爆发的现象，数量明显扩增。相比之下，CD62L-TPEX和TEX细胞均未表现出明显的增殖反应。如果小鼠T细胞的MYB转录因子表达缺失，则会导致CD62L+TPEX细胞发育及功能异常，无法响应于PD-1抑制剂进行扩增。

总体来说，Axel Kallies教授和Veit R. Buchholz博士等人找到了一种具有卓越的增殖和发育潜力的T细胞亚群，对PD-1抑制剂反应强烈。

一方面，CD62L+TPEX细胞表现出干细胞特性，对于抵抗慢性病毒感染以及癌症的机体免疫反应至关重要，其细胞内表达的MYB转录因子是维持这种T细胞亚群发育和功能的关键点。另一方面，依赖于MYB，CD62L+TPEX细胞响应PD-1抑制剂后会发生大量扩增。

对于这一研究成果，研究者们将CD62L+TPEX形容为耗竭T细胞的 青春活力之泉 [7]，不断给这些长期战斗的T细胞注入新的血液，并称之为干细胞样耗竭T细胞（TSLEX）。并提出，这项研究从有趣、新颖的角度T细胞活化，可能为免疫疗法开发新思路。

参考文献：

[1] Kallies, A., Zehn, D. Utzschneider, D.T. Precursor exhausted T cells: key to successful immunotherapy?. Nat Rev Immunol 20, 128 136 (2020). https://doi.org/10.1038/s41577-019-0223-7

[2] https://www.nature.com/articles/s41586-022-05105-1

[3] Ramsay, R. G. Gonda, T. J. MYB function in normal and cancer cells. Nat. Rev. Cancer 8, 523 534 (2008).

[4] Lahortiga, I. et al. Duplication of the MYB oncogene in T cell acute lymphoblastic leukemia. Nat. Genet. 39, 593 595 (2007).

[5] Chen, Z. et al. miR-150 regulates memory CD8 T cell differentiation via c-Myb. Cell Rep. 20, 2584 2597 (2017).

[6] Gautam, S. et al. The transcription factor c-Myb regulates CD8+ T cell stemness and antitumor immunity. Nat. Immunol. 20, 337 349 (2019).

[7]https://www.tum.de/en/about-tum/news/press-releases/details/37592

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