Theranostics:克服致癌KRAS及其旁路机制 |
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来源:100医疗网原创2022-09-13 10336052
ras的致癌功能最早发现于1982年,当时三个研究小组独立地发现来自癌细胞的基因组dna含有病毒Ras基因的同源物。后来,在几种致癌物或辐射诱发的小鼠癌症模型中发现了HRAS和KRAS。
ras的致癌功能最早发现于1982年,当时三个研究小组独立地发现来自癌细胞的基因组dna含有病毒Ras基因的同源物。后来,在几种致癌物或辐射诱发的小鼠癌症模型中发现了HRAS和KRAS。1984年,KRAS G12R突变首次在人类肺癌中被发现。
不久之后,在包括胰腺导管腺癌(PDAC)、结肠直肠癌(CRC)和非小细胞肺癌(NSCLC)在内的各种人类癌症中证实了频繁的KRAS G12突变。自20世纪80年代后期产生的基因工程小鼠(GEM)模型进一步支持RAS在肿瘤起始和维持中的致癌作用。
图片来源: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35966590/
最近,来自罗格斯大学新泽西医学院的研究人员发表了一篇题为“征服肿瘤Kras及其在治疗诊断学中的旁路机制”的综合文章。
KRAS信号的异常激活在癌症中是常见的,这促使药物开发直接针对KRAS或其下游信号效应物。最近的工作已经产生了新的小分子药物,具有良好的临床前和临床活性。
然而,无论癌症对特定的靶点多么上瘾——癌症的遗传性和生物可塑性将各种耐药机制塑造成既成事实,这就限制了靶向干预的临床效益。对这些机制的理解可以为攻击致癌KRAS和随后的旁路机制的组合策略提供基础。
KRAS介导有丝分裂信号从细胞表面受体到细胞内效应分子和途径的转导,包括RAF-MAPK,PI3K-AKT,ralf-Ral-TB k1,TIAM1-Rac,PLC-PKC,AF6,RIN1和Rassf蛋白。当配体与这些RTK结合时(如EGFR、FGFR、PDGFR、IGFR等。),RasGEF激活KRAS,KRAS将Raf蛋白(A-Raf,B-RAF和C-Raf)募集到细胞膜上,导致Raf激活。
C-RAF是第一个被发现的真正的KRAS效应器。作为丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,Raf蛋白磷酸化有丝分裂原/细胞外蛋白激酶(MEK1和MEK2),然后引起MEK磷酸化苏氨酸和酪氨酸残基上的细胞外信号调节蛋白激酶(ERK1和ERK2)。
在过去的30年中,化学靶向KRAS的努力基本上不成功,因为但不限于,其对GTP/GDP的皮摩尔亲和力限制了GTP类似物与催化结构域竞争结合的使用,缺乏已知的变构调节位点增加了探索药物对接口袋的难度,以及KRAS的替代翻译后修饰以确保正确的膜定位,例如香叶基芳构化以逃避法呢基转移酶的阻断。
靶标对RAS信号抑制的抵抗机制
图片来源: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35966590/
总的来说,越来越多的人已经达成共识,即联合治疗而非Krasi单药治疗对于获得良好的临床益处至关重要。不同方法的组合,包括垂直途径抑制、免疫检查点阻断和化疗方案,正在积极进行临床试验。
需要指出的是,不同的靶向KRAS方法具有不同的工作机制,因此可能需要独特的组合策略来防止耐药性。或者,Krasi诱导的肿瘤细胞内在依赖性和TME重塑的重新编程提供了利用治疗依赖性癌症的脆弱性的机会。综上所述,未来十年的中心目标是通过利用不同疗法的优势并找到最佳组合方法来增强KRAS靶向治疗的杀瘤效果。(100yiyao.com 100医疗网)
参考
攻克致癌的及其旁路机制。治疗诊断学。2022年7月18日;12(13):5691-5709.doi : 10.7150/th编号71260
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