细胞:揭示某些癌细胞持久细胞滞留的新机制

来源：100医疗网原创2022-09-13 1:59

在实验室中，这些作者发现这些持久性细胞确实开始凋亡，这种濒死体验是它们存活的关键。

在一项新的研究中，美国圣犹大儿童研究医院的研究人员确定了一些癌细胞如何逃避治疗引起的细胞死亡。在这种情况下，它们持续存在并导致癌症复发。这一发现可能为开发通过抑制癌细胞获得这些持久性特征来防止复发的药物奠定基础。相关研究成果发表在2022年9月1日的《细胞杂志》上，题目是《亚致死细胞色素c释放代耐药持久性细胞》。

治疗后，有时癌症会复发。科学家已经知道，一小部分癌细胞有时会产生耐药性，并在治疗后持续存在。然后，这些持续存在的细胞可以重新形成同一种癌症的更具侵略性的形式。在此之前，还不清楚这些细胞最初是如何变得持久的。

论文作者、圣犹大儿童研究所医院医学系主任道格格林(Doug Green)博士说，对于癌细胞来说，杀不死它们的东西会让它们变得更强大。该领域已经开始认识到，仅仅因为一个细胞经历了凋亡[一种细胞死亡途径]并不意味着它会死亡。我们概念上的飞跃是，这种濒死体验可能是持续性细胞的原因。这是意料之外的。就像找到了一张从来不知道丢了的藏宝图。一条新的发现之路开启了。

濒死体验

许多癌症药物可以引发细胞凋亡。这些作者发现，导致凋亡的关键事件，即蛋白质细胞色素C从线粒体中释放，发生在持久性细胞中。历史上，科学家认为，一旦细胞色素C被释放到细胞中，细胞凋亡就无法停止。越来越多的证据表明，一些癌细胞在这一过程中存活下来，但尚不清楚存活如何或为什么会导致更具侵略性的癌症。

在实验室中，这些作者发现这些持久性细胞确实开始凋亡，这种濒死体验是它们存活的关键。

这些作者发现，细胞色素C的释放启动了另一个可以阻止这种细胞死亡途径的过程。在这项新的研究中，他们发现，当细胞色素C被释放时，持久性细胞不仅启动了凋亡，还激活了一种称为整合应激反应的途径。整合的应激反应途径通常被细胞用来检测存在的问题并修复它们。在持久性细胞中，整合的应激反应途径阻止细胞凋亡，并促进延长存活的基因表达。

格林说，这种持续的现象是由参与线粒体凋亡但没有死亡的濒死体验引起的。我们发现，导致细胞色素C释放的这一过程对于持久性细胞的产生是必要的，但这些细胞没有经历凋亡，而是存活下来并成为持久性细胞。事实上，它们是经历了失败凋亡的细胞。

同时，促进存活和抑制凋亡也可能解释了为什么持久性细胞对除了用于治疗癌症的原始药物之外的其他治疗方法具有耐药性。虽然这些治疗确实有不同的作用机制，但大多数药物最终都会诱导细胞凋亡。因为凋亡被抑制，这些持久性细胞通常对癌症治疗有抗性。

潜在药物靶点

这项新研究为开发通过干扰整合应激反应中的关键蛋白来预防癌症复发的药物奠定了基础。

在持久细胞中，整合的应激反应导致ATF4蛋白的增加。ATF4是整合应激反应的主要调节因子，导致促进细胞死亡的蛋白质的消除和促进存活的基因的上调。ATF4引起的基因表达变化似乎对细胞的长期存活至关重要。如果ATF4被敲除或抑制，癌细胞就无法抵抗最初的癌症治疗。当激活at F4-血红素调节抑制剂(HRI)-的蛋白质被去除或抑制时，也会发生同样的情况。

这些作者发现，ATF4在其持久性细胞中调控的基因在化疗存活患者的癌细胞中也有类似的调控，表明这一过程发生在癌症治疗过程中。

持久细胞形成模型

这些作者提出了一个关于持久细胞如何形成的模型。当癌症受到促凋亡药物的影响时，细胞色素C被释放到癌细胞中。这开始了细胞凋亡的过程。同时，作为整合应激反应途径的一部分，白质HRI被细胞色素C激活。HRI反过来导致更多的ATF4表达。然后ATF4把细胞状态从死亡变成存活。

这些作者可以发现，他们人工诱导的持久性细胞比原始癌细胞更具侵袭性，并在小鼠模型中形成更多的集落，从而与复发性肿瘤的转移性质相匹配。(100yiyao.com)

参考资料：

1.Halime Kalkavan等人。2022号单元格，doi :10.1016/j . cell . 2022 . 07 . 025。

2.检查一些癌细胞是如何被感染的

t treatment-induced cell death

https://medicalxpress.com/news/2022-09-cancer-cells-treatment-induced-cell-death.html

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