*** 次数：30000 已用完 请联系开发者*** iScience：科学家有望开发出一种能有效抵御人类遗传性神经性疾病的潜在疗法

来源：100医药网原创 2022-09-15 12:32

来自西奈山Icahn医学院等机构的科学家们通过研究逆转了人类细胞和小鼠机体中称为溶酶体贮存紊乱疾病的的多种严重威胁生命的遗传性神经变性疾病所产生的影响效应。

目前大量研究都揭示了溶酶体和线粒体功能障碍或许参与到了多种神经退行性疾病的病理学过程中，比如阿尔兹海默病和帕金森疾病。近日，一篇发表在国际杂志iScience上题为 Activation of mitochondrial TRAP1 stimulates mitochondria-lysosome crosstalk and correction of lysosomal dysfunction 的研究报告中，来自西奈山Icahn医学院等机构的科学家们通过研究逆转了人类细胞和小鼠机体中称为溶酶体贮存紊乱疾病（LSDs，lysosomal storage disorders）的多种严重威胁生命的遗传性神经变性疾病所产生的影响效应。

研究者表示，我们能通过所识别出的增加TRAP1活性的新型化合物来恢复线粒体和溶酶体的合适功能，TRAP1蛋白能帮助细胞中的线粒体正常发挥功能。LSDs的主要特征为遗传缺陷，其能使得细胞中的溶酶体无法分解并循环脂肪、糖类和蛋白质等，从而就会导致包括机体肝脏和大脑在内的器官发生堆积，这就会引发线粒体的功能异常，从而导致这些器官进一步损伤。

长期以来，研究人员一直在寻找能影响溶酶体的药物，从而就能尝试影响溶酶体贮存紊乱疾病，这或许就是治疗这些疾病的新方法，增加TRAP1的活性或许就能促进线粒体蛋白质的折叠，并促进细胞的合适平衡，这些一流的分子就会激活线粒体中的TRAP1，并能减少LSDs中的储存。

相关研究数据表明，线粒体中的TRAP1或许能作为影响机体中枢神经系统的多种疾病的潜在新型治疗性靶点，研究者发现，TRAP1或许就会启动线粒体和溶酶体之间的串扰，其对于恢复机体内部的细胞平衡至关重要。令人惊讶的是，当TRAP1激活时，其就会开启一系列级联事件从而恢复LSDs中正常的溶酶体功能，导致每种溶酶体疾病的缺陷或许仍然会存在，但这种串扰或许就会绕过遗传缺陷。

科学家有望开发出一种能有效抵御人类遗传性神经性疾病的潜在疗法。

图片来源： Ioannou Lab, Department of Genetics and Genomic Sciences, Icahn School of Medicine at Mount Sinai

研究人员表明，增加尼曼匹克症C1型（Niemann-Pick disease，一类LSD）患者机体细胞中的TRAP1的水平或许就会纠正脂质储存障碍并能恢复正常的水平，此外，增加来自其它LSDs患者（比如Fabry疾病患者）细胞中的TRAP1的活性或许就能纠正其各自的脂肪储存；尼曼匹克症C1型是一种能影响患者机体代谢细胞中脂肪能力的罕见遗传性疾病。

文章中，研究人员开发了一种检测手段，其能测定化合物对尼曼匹克症C1型患者机体的影响效应，随后他们联合研究将这种测试与一种高通量筛选设施一起使用，从而快速筛选出了成千上万种化合物。研究者发现，激活TRAP1的化合物或能让线粒体再次正常工作，并能重新启动溶酶体的循环能力，并帮助减少溶酶体和细胞中的脂肪，随后研究者化学性地改良了似乎能发挥最好效果的化合物，并对其进行了进一步测试。研究者表示，这一研究发现对于拥有相似发病原因的其它神经退行性疾病也具有非常重要的意义，比如帕金森疾病、肌萎缩性侧所硬化症和阿尔兹海默病等。

研究人员希望能进一步理解这些化合物是如何逆转LSDs中的特征，这或许有助于帮助开发潜在的药物疗法，下一步他们计划继续完善这些化合物并分析其在多种模型中的效应，包括影响更为常见的神经性疾病的能力等，比如阿尔兹海默病和帕金森疾病等。综上，本文研究结果表明，TRAP1参与到了溶酶体-线粒体的串扰过程中从而就能维持细胞的平衡，并可能会代表一种针对多种疾病的潜在治疗性靶点。（100yiyao.com）

原始出处：

Fannie W. Chen，Joanna P. Davies，Raul Calvo, et al. , iScience (2022). DOI: 10.1016/j.isci.2022.104941

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