《自然》子刊:新的微观技术让“隐形”生物分子无处藏身

来源：生物技术2022-09-17 09336019

对于科学家来说，了解特定的蛋白质在细胞和组织中是如何排列的非常重要。因为这种细微结构是生物体生物功能和疾病状态的核心。

对于科学家来说，了解特定的蛋白质在细胞和组织中是如何排列的非常重要。因为这种细微结构是生物体生物功能和疾病状态的核心。然而，在活细胞中，大量的蛋白质和各种生物分子拥挤在一起，混乱的团簇给试图观察它们的科学家带来了困难。由于蛋白质之间的距离太小，传统方法中用于使它们可见的荧光标记对它们来说是无能为力的，从而限制了通过标记获得生物分子信息的可能性。

近日，在《Nature Biomedical Engineering》发表的一项新研究中，来自麻省理工学院(MIT)的一个研究团队开发了一种新技术来克服上述困难，使那些拥挤在一起且不可见的分子能够揭示其真实内容。这项技术不仅可以实现低至几十纳米的超分辨率，还可以剥离细胞和组织中的生物分子，实现解充血，使科学家能够发现细胞和组织中从未见过的景观。

这种新方法称为膨胀显示(ExR)，是我们团队之前开发的膨胀显微成像技术的升级版本。

通常，对细胞中的特定蛋白质或其他分子进行成像需要用结合目标蛋白质的抗体携带的荧光标记来标记。抗体大约有10纳米长，而典型的细胞蛋白质直径只有大约2到5纳米。因此，如果目标蛋白质过于密集，抗体就无法接触到它们。

这一直是传统成像技术的障碍，在2015年团队首次开发扩展显微成像技术时也是一个障碍。在该技术的最初版本中，研究人员在扩展组织之前给感兴趣的分子贴上荧光标签，但他们必须使用一种酶来切割样本中的蛋白质，以便组织可以扩展。但是标记是提前做好的，也就是说组织扩张后，标记就成了问题。

为了克服这一障碍，研究人员需要找到一种方法来扩展组织，同时保持蛋白质的完整性。因此，他们用热处理代替酶来软化组织，可以使组织膨胀20倍左右而不被破坏。然后，分离的蛋白质可以在扩增后用荧光标记进行标记。

在这项新的研究中，研究小组展示了共聚焦显微镜成像的完整脑回路中突触前钙通道和突触后支架蛋白的排列。突触是蛋白质密集的神经元之间的连接。

研究人员表示，突触素与神经退行性疾病密切相关，但之前一直没有工具将其可视化。因此，这项新技术将进一步发现细胞和组织中从未见过的纳米结构，从而有助于回答许多关于突触蛋白功能障碍的生物学问题。

他们还在阿尔茨海默病小鼠模型的脑组织中发现了含有离子通道蛋白的周期性淀粉样纳米簇。这些是科学家们从未见过的东西。

左图是淀粉样纳米团簇的线性结构，右图是淀粉样的螺旋结构，这是以前的技术无法揭示的。

该研究的合著者、麻省理工学院生物工程、大脑和认知科学及神经科学教授爱德华博伊登(Edward Boyden)表示：显然，这项新技术将揭示更多新的生物学发现。如果生物学领域的研究人员和临床医生总是用常规的方式对大脑或其他生物样本中的蛋白质进行标记和研究，就会错过很多现象和可能性。

目前，该团队仍在调整这项技术，以便他们可以一次性对更多种类的蛋白质进行成像，并最终将其应用于人体组织样本。

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