自然:大进步！揭示了免疫细胞ILC3在帮助免疫系统发展对肠道益生菌的耐受性中起着重要作用

来源：100医疗网原创2022-09-20 08336051

在一项新的研究中，来自美国威尔康奈尔医学院等研究机构的研究人员发现，一组名为3型天然淋巴细胞(ILC3)的免疫细胞在建立对寄居在人类胃肠道的共生微生物的耐受性方面发挥着重要作用。

在一项新的研究中，美国康乃尔医学院和其他研究机构的研究人员发现，一组名为第3组先天淋巴细胞(IL C3)的免疫细胞在建立对定居在人类胃肠道中的共生微生物的耐受性方面发挥了重要作用。这一发现阐明了肠道健康和粘膜免疫的一个重要方面——它可能是更好地治疗炎症性肠病(IBD)、结肠癌和其他慢性疾病的关键。相关研究成果于2022年9月7日在线发表在《自然》杂志上。这篇论文的标题是ILC3S选择微生物群特异性调节细胞在肠道中建立耐受性。

论文作者、威尔康奈尔医学院医学微生物学和免疫学副教授Gregory F. Sonnenberg表示，作为这项新研究的一部分，我们找到了一种新的方法来驱动对胃肠道微生物群的免疫耐受。这是我们对粘膜免疫理解的一个根本性进展，可能是理解免疫系统在IBD等疾病中开始不适当地攻击微生物群时出错的关键。

科学家们很早就知道，哺乳动物的肠道中共存着数万亿种细菌、真菌和其他微生物。免疫系统通常会容忍这些有益的肠道微生物，而不是攻击它们，其机制尚不清楚。然而，有证据表明，这种耐受性在IBD被破坏，导致有害的肠道炎症。因此，对肠道免疫耐受的详细了解可能有助于开发有效的IBD新疗法。IBD包括克罗恩病和溃疡性结肠炎，仅在美国就影响数百万人。

在这项新研究中，Sonnenberg和他的同事使用单细胞测序和荧光成像技术来描述健康小鼠肠道排出的肠系膜淋巴结中的免疫细胞。他们专注于表达转录因子ROR t的免疫细胞，已知ROR t驱动炎症或耐受，对肠道中定居的微生物做出反应。他们发现，这些组织中的主要免疫细胞类型是T细胞和ILC3。后者是免疫细胞家族，在肠、肺等粘膜组织中发挥第一道防线的作用。

Sonnenberg和他的研究小组与英国伯明翰大学的研究人员密切合作，观察到在被称为滤泡间区的淋巴结区域，ILC3与一种特定类型的T细胞密切相互作用，这种T细胞被称为ROR t调节性T细胞(TREG)，从而适应于抑制炎症和免疫活动，以促进肠道的耐受性。

论文合著者、伯明翰大学免疫学和免疫疗法研究所免疫调节教授David R. Withers表示，我们之前已经确定了ILC3在调节适应性免疫中的关键作用，但这些新发现令人兴奋，因为它们引出了ILC3直接与Treg相互作用来控制肠道免疫耐受的概念。

作者随后发现，ILC3在促进肠道中ROR t Treg群体中发挥了重要作用。像对病原微生物的免疫反应一样，ILC3呈递在肠道中定居的微生物的蛋白质片段；但这引发了ROR t Treg，它特异性地识别这些微生物，而不是炎症免疫反应。然后，这些ROR t Treg抑制其他T细胞反应，并对微生物群产生耐受性。

作者发现，当他们消除MHC II (MHC-II)，ILC3用于呈递微生物抗原的表面分子，并因此阻止ILC3和ROR t Treg之间的相互作用时，观察到的ROR t Treg数量明显低于正常小鼠，受影响的小鼠出现了自发性肠道炎症。与此同时，这些小鼠中的炎性ROR t细胞-辅助性T细胞17(Th17)-急剧增加，部分原因是许多Treg在失去来自ILC3的正常信号后变成了Th17细胞。

论文的共同第一作者、Sonnenberg实验室博士后研究员孟表示，我们的大量研究表明，ILC3是肠道微生物免疫耐受的必要且充分的执行者。此外，我们现在对ILC3用来与T细胞沟通和驱动微生物特异性Treg产生的信号有了复杂的理解。

为了证实与人类的潜在相关性，这些作者分析了来自IBD儿童或健康人的炎症性肠组织样本。他们发现证据表明，在IBD患者中，ILC3和ror tregs之间的通讯被破坏。

小鼠mLN ROR t细胞的序列分析。图片来自Nature，2022，doi :10.1038/s 41586-022-05141-x。

论文合著者、威尔康奈尔医学院临床儿科教授Robbyn E. Sockolow博士表示，我们令人兴奋的结果为IBD患者免疫耐受受损提供了一个潜在的解释。

，这可能引发新的疗法，目的是重新教育免疫系统，以便限制针对微生物群的慢性炎症。

Sonnenberg及其同事们如今正试图确定ILC3-T细胞耐受机制如何区分共生的、有益的微生物和致病的微生物。但到目前为止的结果表明，未来恢复ILC3功能的细胞疗法可能对抑制IBD中的炎症有强大的作用。此外，正如Sonnenberg实验室最近在多发性硬化症小鼠模型中所证明的那样，这一途径仍有可能被用来限制其他炎症和自身免疫性疾病。

Sonnenberg指出， ILC3是通过促进抗原特异性Treg产生来协调耐受性的关键，这一事实特别重要，因为它表明了开发可以精确地抑制不适当的免疫活动的来源而不损害整体的免疫力的高度针对性治疗的可能性。 （100医药网 100yiyao.com）

参考资料：

Mengze Lyu et al. ILC3s select microbiota-specific regulatory T cells to establish tolerance in the gut. Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-05141-x.

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