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肠道:复旦大学附属肿瘤医院团队 破解年轻大肠癌肠道细菌及代谢产物特征!

来源:奇点蛋糕2022-09-20 18:20

结直肠癌是最常见的消化道恶性肿瘤。在中国,大肠癌是一种发病率高、死亡率高的癌症(分别排在第二位和第四位)[1]。

结直肠癌是最常见的消化道恶性肿瘤。在中国,大肠癌是一种发病率高、死亡率高的癌症(分别排在第二位和第四位)[1]。

虽然老年人结直肠癌的发病率持续下降,但50岁以前的年轻结直肠癌(也称为早期结直肠癌)呈现出全球性的增长趋势[2,3]。以前的研究表明,年轻人中CRC发病率的上升与在年轻人中推广筛查无关[2]。

从临床特征来看,青年结直肠癌与老年结直肠癌的部位和严重程度不同[4]。大量研究表明,肠道微生物与老年人结直肠癌存在相关性[5,6]。肠道菌群及其代谢产物对老年人结直肠癌具有良好的鉴别能力。

因为肠道菌群会随着年龄变化[7],老年结直肠癌研究中发现的标志物可能不适合年轻结直肠癌。

最近,复旦大学肿瘤医院马团队通过构建一个大型的青年和老年结直肠癌队列,在粪便微生物的宏基因组和代谢组学水平上发现了青年结直肠癌特有的细菌种类、代谢物和酶基因。为进一步推动粪便组学无创检测在结直肠癌筛查中的应用,建立了基于粪便细菌种类-代谢产物-酶基因标记的预测模型。这一成果发表在国际知名期刊Gut上[8]。

文章截图

去年,马教授的团队在《自然通讯》上发表了一项关于年轻结直肠癌和肠道菌群之间关系的研究,这是该领域的第一项大型队列研究[9]。通过疾病控制设计,研究人员发现与年轻结直肠癌相关的粪便微生物标记物不同于与老年结直肠癌相关的标记物。

肠道对宿主的影响很可能是通过其代谢产物,直接或间接与宿主相互作用[10]。如果能找到微生物与宿主相互作用的代谢产物,将会促进肠道微生物与结直肠癌的机制研究。

因此,研究人员继续采用疾病控制方法,招募了441名志愿者,包括114名年轻的CRC患者(EO-CRC)和100名年轻的对照组(EO-CRC)。有30名老年结直肠癌患者(LO-CRC)和97名老年对照(LO-对照)。研究人员对这些志愿者提供的粪便样本进行了高通量宏基因组测序和高通量代谢组分析(图1)。

图1:文章中设置的队列的组成和数据信息。

宏基因组分析显示,年轻和老年结直肠癌患者的粪便微生物区系与健康对照组不同(P=0.001)。研究人员发现,年轻和老年结直肠癌患者的粪便菌群多样性明显低于健康对照组(年轻P=0.0074老年:P=0.0039)。

在细菌组成方面,106种细菌的丰度在年轻的结直肠癌和年轻的对照之间有显著差异(P 0.05),335种细菌的丰度在年老的结直肠癌和年老的对照之间有显著差异(P 0.05)。

最明显的信号是年轻和年老的CRC患者都缺乏丁酸盐合成细菌,例如普劳斯尼茨菌、直肠杆菌、肠杆菌等。(图二)。这些细菌在之前的研究中已经在健康对照组中得到富集[5,6]。

另一方面,年轻和老年CRC患者都富含一些细菌,例如脆弱双歧杆菌、卵形双歧杆菌、多形双歧杆菌和溶糖双歧杆菌。其中,脆弱拟杆菌和解淀粉卟啉单胞菌是已知的具有致癌潜力的炎症反应刺激细菌[11,12]。

此外,年轻和年老的CRC也有不同的特征细菌。例如,年轻的CRC的特征是富含flavonifluctor plautii(Fp)和B. vulgatus,而年老的CRC的特征是富含具核梭状芽孢杆菌。Fp分泌的酶可以高效地将人类A型血转化为O型血[13],但对这种细菌与CRC之间的关系知之甚少。

图2:癌症组和健康对照组中的富集细菌。LO-CRC:老年结直肠癌组;EO-CRC:青年结直肠癌组;对照组:老年健康对照组;EO-CRC:年轻健康对照组。

粪便代谢谱分析表明,在粪便中发现167种代谢物

年轻CRC和对照组中有显著差异(P 0.05),162个代谢物在老年CRC和健康对照中有显著差异(P 0.05)。

年轻和老年癌症组都发现了全氟辛基磺酸的富集,这是一种潜在的外毒素[14]。然而,年轻和老年CRC在代谢谱特征上有显著差异,具体表现为:年轻CRC富集氨酸、L-天冬氨酸、色氨酸及其衍生物、胆汁酸和胆碱;而老年CRC缺少精氨酸、乙酸和乙醛。

代谢谱特征很可能跟微生物的代谢活动有关联,因此研究者从宏基因组测序数据中分析微生物酶基因的组成,并聚焦于氨基酸和脂质代谢。

他们发现胆酸(初级胆汁酸)和脱氧胆酸(次级胆汁酸)合成酶基因cbh在年轻CRC中富集,这与代谢谱中发现胆汁酸在年轻癌症患者中富集互相验证。并且,胆酸和脱氧胆酸是已知的潜在致癌物质[15]。

在细菌-代谢物-酶基因的关联分析中,年轻CRC的特征表现为富集肉食相关普通拟杆菌,富集胆碱代谢物,以及缺少胆碱代谢相关酶基因pldB。老年CRC的特征表现为富集聚核梭杆菌和不解糖卟啉单胞菌,缺少乙酸和L-精氨酸,以及富集乙酸代谢酶atoA和atoD基因。

既然找到了CRC的特征,那么如果将这些标志物应用于癌症预测,可能会有很好的应用前景。为此,研究者基于细菌物种组成、代谢物水平和酶基因丰度,使用随机森林方法构建分类器,并且在一个独立队列中验证预测效果(24位年轻CRC和24位年轻对照;38位老年CRC和22位老年对照)。

在测试集中,细菌物种、代谢物和酶基因对老年CRC的预测效果较好,AUC(一种模型评价指标,值越大,评判效果越好)分别为78.17%、78.47和81.22%。当三种标志物组合在一起时,构建出来的模型预测效果最好,AUC可以达到82.36%(图3)。

在年轻CRC中,也是细菌物种-代谢物-酶基因三种标志物的联合预测效果最佳,AUC达到78.47%。在细菌物种、代谢物和酶基因分别构建分类器时,预测模型分别用到49个细菌物种、36个代谢物和59个酶基因。而在细菌物种-代谢物-酶基因的联合模型中,只用27个标志物就能达到比单一数据类型更好的效果。

图3:基于粪便细菌-代谢物-酶基因标志物的对年轻和老年结直肠癌的预测效果。LO-CRC:老年结直肠癌组;EO-CRC:年轻结直肠癌组。

近年来,随着年轻人CRC患病率的升高,年轻肠癌患者的筛查成为CRC防控的新挑战。

马延磊团队的这项研究,基于粪便样品,从细菌物种、代谢物和酶基因三个层次挖掘年轻CRC的标志物,并且探索这些标志物在年轻CRC筛查中的前景,推动了基于粪便样品的CRC无创预测。不过,由于文章中的验证样本量小,模型的预测效果还需要在更大规模人群中验证。

综上所述,该项多组学研究在菌群谱和代谢谱上,揭示了年轻和老年CRC共有和特有的特征,为今后的CRC致病机制研究提供了基础。

参考文献

1.Wang, W., et al., Mortality and years of life lost of colorectal cancer in China, 2005-2020: findings from the national mortality surveillance system. Chinese medical journal, 2021. 134(16): p. 1933-1940.

2.Patel, S.G., et al., The rising tide of early-onset colorectal cancer: a comprehensive review of epidemiology, clinical features, biology, risk factors, prevention, and early detection. The Lancet Gastroenterology Hepatology, 2022. 7(3): p. 262-274.

3.Eng, C., et al., A comprehensive framework for early-onset colorectal cancer research. The Lancet Oncology, 2022. 23(3): p. e116-e128.

4.Hofseth, L.J., et al., Early-onset colorectal cancer: initial clues and current views. Nature Reviews Gastroenterology Hepatology, 2020. 17(6): p. 352-364.

5.Thomas, A.M., et al., Metagenomic analysis of colorectal cancer datasets identifies cross-cohort microbial diagnostic signatures and a link with choline degradation. Nature Medicine, 2019. 25(4): p. 667-678.

6.Wirbel, J., et al., Meta-analysis of fecal metagenomes reveals global microbial signatures that are specific for colorectal cancer. Nature Medicine, 2019. 25(4): p. 679-689.

7.Zhang, X., et al., Sex- and age-related trajectories of the adult human gut microbiota shared across populations of different ethnicities. Nature Aging, 2021. 1(1): p. 87-100.

8.Kong, C., et al., Integrated metagenomic and metabolomic analysis reveals distinct gut-microbiome-derived phenotypes in early-onset colorectal cancer. Gut, 2022.

9.Yang, Y., et al., Dysbiosis of human gut microbiome in young-onset colorectal cancer. Nature Communications, 2021. 12(1): p. 6757.

10.Krautkramer, K.A., J. Fan, and F. B ckhed, Gut microbial metabolites as multi-kingdom intermediates. Nature Reviews Microbiology, 2021. 19(2): p. 77-94.

11.Cao, Y., et al., Enterotoxigenic Bacteroidesfragilis Promotes Intestinal Inflammation and Malignancy by Inhibiting Exosome-Packaged miR-149-3p. Gastroenterology, 2021. 161(5): p. 1552-1566.e12.

12.Wang, X., et al., Porphyromonas gingivalis Promotes Colorectal Carcinoma by Activating the Hematopoietic NLRP3 Inflammasome. Cancer Res, 2021. 81(10): p. 2745-2759.

13.Rahfeld, P., et al., An enzymatic pathway in the human gut microbiome that converts A to universal O type blood. Nat Microbiol, 2019. 4(9): p. 1475-1485.

14.Zhu, Y., et al., Perfluorooctane sulfonate promotes doxycycline-induced liver tumor progression in male Kras(v12) transgenic zebrafish. Environ Res, 2021. 196: p. 110962.

15.Song, X., et al., Microbial metabolite deoxycholic acid promotes vasculogenic mimicry formation in intestinal carcinogenesis. Cancer Sci, 2022. 113(2): p. 459-477.

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