细胞代谢:抑制细胞啃噬可增加内源性T细胞和CAR

来源：100医疗网原创2022-09-21 17336040

在一项新的研究中，来自美国宾夕法尼亚大学等研究机构的研究人员发现了一种详细的机制，通过这种机制，肿瘤可以避开免疫系统和使用其力量的癌症疗法，如转基因CAR-T细胞。

该系统不仅要应对病毒、细菌和寄生虫等外部入侵者，还要应对癌症等内部威胁。然而，恶性肿瘤往往会克服免疫系统的防御措施，逃避免疫检测。

在一项新的研究中，来自美国宾夕法尼亚大学等研究机构的研究人员发现了一种详细的机制，通过这种机制，肿瘤可以避开免疫系统和使用其力量的癌症疗法，如转基因细胞。相关研究成果发表在2022年9月6日的《细胞代谢》杂志上，题目是ATF3和CH25H对T淋巴细胞胞饮的调节作用以及内源性和免疫治疗性细胞毒性T淋巴细胞的抗肿瘤活性。

这些作者揭示了肿瘤衍生因子如何刺激细胞吞噬。当T细胞与癌细胞相互作用时，它们有时可以咬一小片癌细胞膜。当这一小块癌细胞膜片段含有抗原，即癌症特异性分子时，T细胞可能会开始将抗原提呈到自己的细胞表面，使其在其他T细胞看来像癌细胞。

细胞啃噬会影响患者自身的T细胞以及那些经过基因改造后成为CAR-T细胞的T细胞。CAR-T细胞疗法是对从患者体内提取的T细胞进行基因改造，使其专门针对癌细胞，然后在实验室中增殖，再输注回患者体内。

论文作者、来自宾夕法尼亚大学兽医学院的Serge Y. Fuchs表示，细胞啃噬可能会导致三种不同的情况，这些情况都对肿瘤患者不利。首先，肿瘤细胞没有被杀死，失去了一种抗原，这可能意味着经过基因改造后变得更强的T细胞不会识别它，从而给了癌细胞不受控制地生长的机会之窗。第二个问题是，由于我们还不知道的原因，T细胞一旦从肿瘤细胞膜上去除，其活性就会大大降低。而第三个问题很讽刺。现在，一个呈递肿瘤抗原的T细胞，一只披着狼皮的羊，可能成为同类相残的牺牲品，被另一个T细胞杀死。一般来说，结果是杀伤T细胞的数量和活性下降，癌细胞逃避免疫检测和生长的机会增加。

Fuchs说，我们看到的是只有一小部分T细胞啃噬，然后因为被杀死而迅速消失。所以我们正在研究这种消失的行为。这很难做到——非常昂贵和繁琐，但似乎非常重要。

由于他们长期以来一直对免疫细胞表面的受体如何引导抗癌免疫感兴趣，Fuchs和他的同事们取得了许多发现，展示了肿瘤如何操纵T细胞以避免靶向识别和杀伤。

一个特别感兴趣的领域是所谓的肿瘤衍生因子，或癌细胞分泌到体内的蛋白质、脂质和其他物质的混合物。在这项新的研究中，这些作者发现，收集这些分泌物并将所得溶液暴露于T细胞会阻碍这些细胞完成其抗癌工作的能力。富克斯说，仅仅是将它们暴露在这种受肿瘤影响的培养液中，就会导致它们杀死更少的癌细胞，咬更多的癌细胞膜碎片，从而被杀死更多。

图片来自Cell Metallism，2022，DOI :10.1016/j . cmet . 2022 . 08 . 007。

此前，人们认为细胞啃噬与癌症阻断抗癌免疫的能力有关，但Fuchs团队确定了这一机制，表明暴露于肿瘤因子的T细胞经历了CH25H基因表达水平的显著下降。众所周知，这个基因参与改变细胞的脂膜，可以抑制两个细胞膜的融合，这是细胞啃噬的必经过程。当他们添加回CH25H产生的代谢物时，他们可以阻止细胞啃噬。对该途径的进一步表征帮助Fuchs团队确定了另一个参与者，即ATF3基因，该基因拮抗CH25H活性。消除AFT3可以防止细胞啃噬的发生，恢复T细胞杀伤肿瘤细胞的能力。

这些新见解不仅为抗癌治疗提出了新的靶点，而且可能对CAR-T细胞治疗具有直接意义。由于细胞啃咬可能损害CAR-T细胞疗法中工程T细胞的有效性，这些作者推测阻断这种效应可以改善CAR-T细胞的性能。Fuchs说，我们想，为什么不巧妙地使用称为装甲车(armored CAR)的方法，在CAR-T细胞中共表达CH25H。事实证明，这比旧的CAR-T细胞更有效。

Fuchs说：我们想，为什么不用巧妙的叫装甲车的方法，在car-t中共同表达CH25H，这被证明比老CAR-T细胞更有效。事实上，与不表达CH25H的CAR-T细胞相比，表达CH25H的CAR-T细胞提高了患癌小鼠的存活率。

虽然只有一小部分T细胞参与了胞啃作用，但Fuchs说，当涉及到癌症免疫和其他过程（比如那些涉及到自身免疫的过程）时，该作用可能未被重视。在未来的研究工作中，他和同事们打算探索ATF3和CH25H以及其他分子在胞啃作用中的作用。他希望其他研究人员能接上他们的工作思路，使这些发现更接近于临床应用。Fuchs说， 我可以看到这将很快用于CAR-T细胞疗法中。它已经准备好了。 （ 100yiyao.com）

参考资料：

1. Zhen Lu et al. . Cell Metabolism, 2022, doi:10.1016/j.cmet.2022.08.007.

2. T cells that nibble tumors unwittingly help cancer evade the immune response

https://medicalxpress.com/news/2022-09-cells-nibble-tumors-unwittingly-cancer.html

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