自然:开发了两种具有抗抑郁作用的非致幻化合物

来源：100医疗网原创2022-10-08 16336055

在一项新的研究中，研究人员开发了化合物(R)-69和(R)-70，它们与特定神经元表面的LSD-5-HT2A血清素受体作用于相同的目标，但给小鼠时不会产生相同的迷幻效果。

虽然娱乐性使用是非法的，但LSD在治疗严重抑郁和焦虑以及酒精成瘾和其他疾病方面显示出巨大的前景。一些倡导者和科学家认为，实际的幻觉之旅——幻觉和深刻的情感体验——是持久治疗效果的原因。其他科学家推测，如果这种致幻之旅可以从这些药物中消除，那么可能只剩下治疗效果了。

在一项新的研究中，来自北卡罗来纳大学教堂山分校、加州大学旧金山分校、耶鲁大学、杜克大学和斯坦福大学的研究人员朝着回答这个问题迈出了重要的一步。在动物模型研究中，他们开发了化合物(R)-69和(R)-70，它们与特定神经元表面的LSD-5-HT2A 5-羟色胺受体作用于相同的靶标，但给小鼠时不会产生相同的迷幻效果。这两种新化合物引起的抗抑郁作用与过去20年科学家在长期使用SSRI药物治疗的小鼠中观察到的结果相同，但有两个不同之处：这两种新化合物的抗抑郁作用在服用一剂后立即生效，并且持续很长时间。相关研究成果于2022年9月28日在线发表在《自然》杂志上，论文标题为具有抗抑郁活性的5-HT2A受体ago的预约库对接。

论文合著者、北卡罗来纳大学教堂山医学院药理学教授布莱恩罗斯(Bryan L. Roth)博士表示，我们非常惊讶这两种化合物具有类似氯胺酮和裸盖菇素的抗抑郁活性，后两种是速效抗抑郁药迷幻剂。我们基本上是在进行一项化学实验，看看我们能否构建一种化合物来激活5-HT2A。一旦我们做到了这一点，我们决定在老鼠身上做实验。

这两种化合物由耶鲁大学、北卡罗来纳大学教堂山分校和加州大学旧金山分校申请专利，并授权给Onsero公司，该公司是为了在临床试验中进一步测试之前对实验化合物进行微调而创建的。

罗斯说，我们不知道是否会在人身上看到同样的效果。但是我们希望找到答案。如果能够开发出一种单剂量、长效的疗法来帮助患有难治性抑郁症和其他疾病的人，这将引发一场治疗革命。

迷幻药的例子

当有人吃了一种神奇的蘑菇时，致幻剂裸盖菇素(psilocin)的活性成分——来自裸盖菇——与神经元表面的5-HT2A血清素受体紧密结合。受体被长时间激活，在细胞内触发一系列化学信号。这些细胞然后与整个大脑中的其他细胞进行交流，使人在几个小时内陷入漫长而奇怪的幻觉之旅。对于那些对治疗有抵抗力的人，LSD可以立即缓解抑郁，并且效果可以持续几个月。

在医学上作为麻醉剂使用的氯胺酮，也成为对抗重度抑郁症的工具。2019年，美国美国食品药品监督管理局()批准了氯胺酮的处方版本，称为氯胺酮(商品名Spravato)，通过鼻腔喷雾给药。这种药的使用需要专业医生的监督，而且价格昂贵。死藤水是一种含有两种精神活性植物的饮料，在无对照的临床研究中也表现出抗抑郁作用。它在美国是非法的，它的活性成分之一是N，N-二甲基色胺(DMT)。

罗斯说，很难扩大这些药物的规模来帮助数百万有需要的人，因为这些药物和其他药物可以极大地改变大脑化学。至少，像麦角酰二乙胺(LSD)，是有风险的。人们服用后的体验可能是痛苦的，尽管同时他们觉得抑郁、严重焦虑或成瘾被治愈了。

图片来自Nature，2022，doi :10.1038/s 41586-022-05258-z。

一类抗抑郁药，称为选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)，间接调节5-羟色胺的信号转导，与LSD的作用方式不同。SSRI还可以提高全身细胞中血清素的水平，这可能是这些药物能够引起大范围令人不快的副作用的原因之一。尽管SSRI会导致大脑中血清素的立即增加，但通常服用这些药物的人需要几周时间才能感受到抗抑郁作用。

因此，Roth说，除了简单地提高血清素水平来治疗抑郁症，还有更多工作要做。SSRI引起大脑的变化，导致抗抑郁作用。我们不知道发生了什么。但是我知道很多人通过SSRI和心理治疗改变了他们的生活。他花了20年时间治疗精神病人。

整个项目历时七年，从罗斯实验室解决血清素受体的复杂化学结构开始，包括迷幻化合物与血清素受体紧密结合时的形状。只用了几年时间。

间。

2020年，美国国防部国防高级研究计划局（DARPA）资助Roth及其同事们2690万美元，用于开发有效和快速治疗抑郁症、焦虑症和药物滥用的新药物，而不产生重大副作用。

多年的合作科学

作为组合化学的专家，耶鲁大学药理学教授Jonathan Ellman博士与论文共同第一作者Danielle Confair博士共同领导了利用不同的起始材料产生一系列反应的研究工作，理论上这些反应可以产生数十亿种化学结构略有不同的新化合物。在这项新的研究中，Ellman和Confair专注于合成四氢吡啶（THP）的化学反应，THP在自然界中出现，是包括药物在内的许多化合物的基本构成单元。

随后，Shoichet和论文共同第一作者、加州大学旧金山分校的Anat Levit博士和论文共同通讯作者John Irwin博士使用计算模拟来确定特定的基于THP的虚拟化合物最有可能只以特定方式与某些神经元表面上的5-HT2A结合，这与裸盖菇素与这些受体结合的方式不一样，但这种不同有可能足以避免产生显著的迷幻效果。

Shoichet说， 对我们来说，这个项目一开始就是一个扩大新的虚拟库（virtual library）的机会，里面有来自Ellman实验室的7500万种精心设计的分子。只是当我们开始看到来自这些新化合物的不寻常信号以及它们进入大脑的惊人渗透性时，我们作为一个团队开始认为这些化合物可能在体内产生令人关注的影响。

Roth实验室随后选择并测试了几种实际的化合物，看它们如何在体外培养的细胞中与血清素受体结合。这一部分也花了几年时间。能够观察一种化合物对它们的影响是一个涉及多种实验技术的艰苦过程，包括X射线晶体学。

每一次实验，Roth及其同事们都能了解到一种化合物与5-HT2A的关系的更多细微差别。然后，Shoichet团队利用这些知识来调整他们的计算化学设计来构建另一种虚拟化合物，Roth实验室在现实世界中构建出这种虚拟的化合物。

这个反复的过程产生了一些有希望的化合物，足以让Roth实验室在小鼠模型中进行测试，主要是为了看看这些化合物在动物身上是否与5-HT2A结合，就像它们在实验室的培养皿里一样。

Roth说， 我们看到的情况完全出乎意料。两种新的化合物不仅像我们想象的那样与5-HT2A血清素受体结合，而且它们具有与氯胺酮相同的抗抑郁药物作用，但没有相同的致幻作用。

虽然这些作者不能确定这些小鼠是否抑郁或产生幻觉，但他们可以研究药物作用---小鼠身上的生物效应，然后观察它们的行为。几十年来，人们在测试化合物的作用时，一直使用标准测试方法---强迫游泳实验、悬尾实验和新型摄食抑制实验。同样地，他们也使用了标准的精神活性药物作用的小鼠模型，这些模型已经过几十年的验证。当给予小鼠一种致幻药物时，小鼠会有特定的行为，有点像人类在绊倒时的特定行为。

当William Wetsel博士实验室给小鼠提供这两种新化合物之一时，他们观察到同样的抗抑郁药物作用，而没有同样的精神药物作用。

Roth说， 对我们来说，更令人瞩目的是，这两种化合物在单剂量给送后对所有小鼠模型都有效，而且效果持久，类似于迷幻药。我们很幸运。我们知道我们还没有结束。

这两种化合物或其他类似的化合物是否能够真正为患有治疗抵抗性抑郁症、严重焦虑症和其他疾病的人提供单一剂量的、持久的抗抑郁效果，尚待确定。但这项新的研究表明这也许是可能的。（ 100yiyao.com）

参考资料：

1. Anat Levit Kaplan et al. . Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-05258-z.

2. Scientists create non-psychedelic compound with same anti-depressant effect

https://phys.org/news/2022-09-scientists-non-psychedelic-compound-anti-depressant-effect.html

版权声明 本网站所有注明“来源：100医药网”或“来源：bioon”的文字、图片和音视频资料，版权均属于100医药网网站所有。非经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，否则将追究法律责任。取得书面授权转载时，须注明“来源：100医药网”。其它来源的文章系转载文章，本网所有转载文章系出于传递更多信息之目的，转载内容不代表本站立场。不希望被转载的媒体或个人可与我们联系，我们将立即进行删除处理。

87%用户都在用100医药网APP 随时阅读、评论、分享交流 请扫描二维码下载->

医药网新闻