《自然》子刊:揭示肝星状细胞分泌己糖激酶HK1加速肝癌进展的新机制

来源：中国生物技术网2022-10-12 17:31

本研究阐明了一种此前未见报道的肝纤维化促进肝癌进展的新机制，并筛选出一种潜在的小分子化合物PDNPA，通过阻断HSC分泌HK1来抑制肝癌的进展。

厦门大学生命科学学院吴乔研究组发表了一篇题为：HK1来源于肝癌细胞，促进肝癌在自然代谢杂志。

本研究阐明了在肝纤维化过程中，TGF诱导肝星状细胞(HSCs)己糖激酶HK1的棕榈酰化修饰，并通过细胞外囊泡促进HK1的外分泌，而肝癌细胞劫持纤维化HSCs的细胞外囊泡HK1以增强其糖酵解能力，促进肝癌细胞增殖。此外，发现小分子化合物PDNPA通过靶向核受体Nur77阻断TGF诱导的HK1外分泌，从而抑制肝癌的进展，揭示了PDNPA抑制HK1外分泌的新功能。

研究团队分别提取静止状态和激活状态下HSCs的细胞外囊泡，通过蛋白质定量质谱分析，寻找囊泡中潜在的促癌蛋白。通过比较分析HSCs激活前后外分泌蛋白图谱的变化，发现代谢途径相关蛋白己糖激酶HK1是HSCs激活后最明显的蛋白之一。进一步研究发现，在肝纤维化过程中，促纤维化细胞因子TGF通过诱导HK1的palm酰化作用促进其从线粒体向质膜转运，并被分选为lEVs(大EVs)后以TSG101依赖的方式分泌。1 HK的棕榈酰化过程与TGF密切相关——下调脱乙酰酶ABHD17B的表达。

通过分析临床肝癌和CCLE数据库的单细胞数据，研究人员发现肝癌细胞低表达甚至不表达HK1。而肝癌细胞劫持HSCs分泌的lEV HK1，使其HK1水平升高，进而提高肝癌细胞内糖酵解水平，促进肿瘤增殖。此外，通过一系列小鼠模型，包括原位肝移植肿瘤模型、肝癌细胞的肺转移模型和由DEN/CCl4-或HFD/STZ-诱导的原发性肝癌模型，研究人员验证了来自HSCs的lEV HK1促进小鼠肝癌的进展。

据报道，核受体Nur77抑制TGF诱导的纤维化。在这项研究中，研究人员进一步发现，Nur77可以转录并激活ABHD17B基因的表达水平，进而抑制HK1的palm酰化修饰和外分泌。然而，在纤维化过程中，TGF诱导的HSCs中蛋白激酶Akt对Nur77的磷酸化导致其降解，从而失去调节脱乙酰酶ABHD17B表达的能力。

因此，阻断Nur77与Akt的结合可能会阻止Nur77的降解，并确保Nur77通过ABHD17B抑制HK1外分泌。通过筛选，研究人员从实验室构建的靶向Nur77化合物库中发现，PDNPA这种小分子化合物可以与Nur77的配体结合结构域结合，从而形成空间位阻，阻断Akt与Nur77的配体结合结构域结合，从而大大提高Nur77的表达水平，抑制纤维化过程中HK1的分泌。在HSC中特异性敲除Nur77的转基因小鼠进一步验证了化合物PDNPA可以通过靶向Nur77来抑制肝癌的发生和发展。

综上所述，本研究阐明了肝纤维化促进肝癌进展的新机制，并筛选出一种潜在的小分子化合物PDNPA，可通过阻断HSCs分泌HK1来抑制肝癌的进展。

代谢重编程是肿瘤的重要特征之一，肿瘤细胞重塑自身代谢以满足快速增殖的物质和能量需求。发现Hk家族蛋白在肝细胞和肝癌细胞中差异表达。肝细胞癌细胞通常表达对葡萄糖具有高亲和力的HK2亚型，这被认为是肝细胞癌的潜在治疗靶点。而对葡萄糖亲和力最高的HK1亚型4在肝癌细胞中几乎不转录，其在肝癌中的作用长期被忽视。本研究发现，肝癌细胞可以劫持HSCs分泌的HK1，不仅可以加强肿瘤细胞的糖酵解水平，还可以在低葡萄糖浓度的情况下保证肿瘤细胞对葡萄糖的利用，以适应肝癌发展过程中肿瘤组织内的营养缺乏。虽然HK2被认为是治疗HK1-HK2肿瘤类型的理想靶点，但这项研究表明，靶向肿瘤本身的HK2和来源于HSCs的细胞外泡的HK1的组合将是更理想的肝癌治疗策略。

恶性肝癌细胞和古代行军队(左)一样，需要大量补给。被激活的肝星状细胞作为物流运输者(右图)为肝癌细胞提供物质支持。化合物PDNPA可以阻止肝星状细胞向肝癌细胞输送物质，从而抑制肝癌的进展(右上)。

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