GUT:浙江大学第一医院梁廷博团队研发出胰腺癌、肝癌早期筛查模型 准确率超过90%！

来源：奇点蛋糕2022-10-27 16:36

本研究通过多中心、大样本的外周血免疫细胞亚群检测，揭示了外周血免疫细胞亚群紊乱对肿瘤发生发展的影响，建立了肝癌和胰腺癌早期高效诊断的早期筛查模型，为癌症早期筛查提出了新策略和新方向。

全身性恶性肿瘤的发病率和死亡率较高，尤其是肝癌和胰腺癌，具有起病隐匿、进展迅速的特点，而大部分晚期肝癌和胰腺癌已失去手术机会，导致患者预后不良[1]。因此，肝癌、胰腺癌的早期筛查非常重要。

目前临床上使用的肝癌和胰腺癌的血清标志物分别是甲胎蛋白(AFP)和癌抗原19-9(CA19-9)，但这两项指标的敏感性和特异性都不满足早期筛查的需要[2，3]。近年来，基于循环肿瘤DNA和外周血外来体的液体活检技术已成功用于癌症检测，但仍没有可用于临床早期筛查的指标[4]。

因此，科学界想到了检测肿瘤患者的全身反应。大量研究表明，在肿瘤发生发展过程中，免疫细胞的数量和组成会发生变化，这种变化体现在全身免疫紊乱和外周血中免疫细胞亚群的变化[4，5]。因此，检测外周血中免疫细胞的组成和数量可能成为早期癌症筛查的新方法。

近日，浙江大学医学院第一附属医院梁廷波教授带领的研究团队在国际顶级疾病杂志Gut上发表了一项重要研究成果。本研究采用质谱流式细胞仪(CyTOF)检测肝癌和胰腺癌患者及健康人外周血免疫细胞的组成和数量，并测定肝癌和胰腺癌中特异性免疫细胞亚群的变化。以此为基础构建了肝癌和胰腺癌的早期模型，其敏感性和特异性均在90%以上，诊断效率高[7]，从而为肝癌和胰腺癌的早期诊断和诊断提供了新的策略。

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为了获得准确和普遍的结论，研究人员从15个中心的2348名受试者中收集了样本，其中包括633名健康对照组，1131名肝病患者(良性肝病341例，肝癌790例)，584名胰腺疾病患者(良性胰腺疾病208例，胰腺癌376例)。在完成样品的质量控制后，用CyTOF检测所有样品，并检测出30例胰腺癌。

图一。外周血中免疫细胞的鉴定

研究人员发现，肝癌患者与良性疾病患者外周血免疫细胞亚群存在明显差异：肝癌患者中的幼稚CD4 T细胞、幼稚CD8 T细胞和效应CD8 T细胞的比例下降，而浆细胞和中枢记忆CD4 T细胞单核细胞的比例上升，以NK细胞为代表的某些亚群会随着肿瘤分期的进展而增加。这些现象也存在于胰腺癌患者的样本中。

也就是说，在恶性肿瘤患者的外周血中，确实存在不同于健康人和良性疾病患者的免疫细胞亚群。为了构建合理的预测模型，研究者将被试分为三组：模型构建组、内部验证组和外部验证组。通过随机森林算法识别出用于诊断肝癌的7个标志物和16个细胞亚群以及用于诊断胰腺癌的8个标志物和11个细胞亚群。在此基础上构建模型，得到诊断指标PBIScore。

PBIScore反映了人体外周血中肿瘤相关免疫细胞亚群比例的变化，与常用的肿瘤标志物AFP和CA19-9相似，PBIScore也是一种无创的血液检测。那么，与前浪相比，PBIScore能担当大任吗？

研究人员发现，PBIScore在肝癌诊断模型组、内部验证组和外部验证组的AUC值(反应诊断效能)分别达到0.98、0.91和0.85；胰腺癌诊断模型组、内部验证组和外部验证组的AUC值分别为0.98、0.89和0.89。也就是说，PBIScore的AUC值高于AFP和CA19-9，但优势不是很显著。

为了进一步增强PBIScore的诊断效率，研究人员将其与AFP或CA19-9结合，构建了新的评分模型iPBIscore，进一步增强了其诊断效率：肝癌诊断模型组、内部验证组和外部验证组iPBIscore的AUC值分别高达0.99、0.97和0.96，胰腺癌诊断的AUC值甚至高于0.99、0.98和0.97，均为0.97。

图二。基于PBIScore的肝癌和胰腺癌诊断模型的有效性

大多数标志物在进展期或晚期肿瘤诊断时都能发挥出不俗的作用，但是一到早期肿瘤诊断往往会 折戟 ，而对于癌症筛查来说，早期诊断才是重中之重。因此，研究人员检测了这种基于PBIScore的模型对早期肝癌和胰腺癌的诊断效果。

结果表明，AFP/CA19-9、PBIScore模型和iPBIScore模型诊断早期肝癌的AUC值分别为0.81、0.90和0.96，诊断早期胰腺癌的AUC值分别为0.88、0.89和0.95（图3）。由此可见，PBIScore模型对早期胰腺癌和肝癌具有很强的诊断能力，而且对于传统肿瘤标志物有着很好的补充作用，两者结合之后可大幅度提高肝癌和胰腺癌的早期诊断率。

图3. 基于PBIScore的模型对早期肝癌和胰腺癌的诊断效果

基于PBIScore模型良好的诊断效果，研究人员推测，模型中纳入的免疫细胞亚群和肿瘤标志物、分化程度及分期等病理特征有潜在相关性。

经验证，肝癌患者中，AFP阳性患者的外周血单核细胞和中央记忆性CD8 T细胞显著低于AFP阴性患者，中分化和高分化肝癌患者的中央记忆性CD8 T细胞比例远高于低分化患者（图4A）。此外，外周血免疫细胞亚群和胰腺癌肿瘤位置、疾病分期也具有显著相关性（图4B）。因此，这些外周免疫细胞亚群的失衡对于肿瘤发生、进展都有重要影响。

图4.PBIScore模型中免疫细胞亚群和胰腺癌肝癌病理特征的相关性

总之，这项研究通过多中心、大样本的外周血免疫细胞亚群检测揭示了外周血免疫细胞亚群紊乱对于肿瘤发生发展的影响，开发了一种可早期高效诊断肝癌和胰腺癌的早筛模型，为癌症早筛提出了一个新策略和新方向。

参考文献：

[1] Sharma P, Hassan C. Artificial Intelligence and Deep Learning for Upper Gastrointestinal Neoplasia. Gastroenterology. 2022 Apr;162(4):1056-1066. doi: 10.1053/j.gastro.2021.11.040.

[2] Melbye M, Wohlfahrt J, Lei U, et al. Alpha-Fetoprotein levels in maternal serum during pregnancy and maternal breast cancer incidence. J Natl Cancer Inst 2000;92:1001 5.doi:10.1093/jnci/92.12.1001

[3] Ballehaninna UK, Chamberlain RS. The clinical utility of serum CA 19-9 in the diagnosis, prognosis and management of pancreatic adenocarcinoma: An evidence based appraisal. J Gastrointest Oncol. 2012 Jun;3(2):105-19. doi: 10.3978/j.issn.2078-6891.2011.021.

[4] Allen BM, Hiam KJ, Burnett CE, et al. Systemic dysfunction and plasticity of the immune macroenvironment in cancer models. Nat Med 2020;26:1125 34.doi:10.1038/s41591-020-0892-6.

[5] Wang L, Simons DL, Lu X, et al. Connecting blood and intratumoral Treg cell activity in predicting future relapse in breast cancer. Nat Immunol 2019;20:1220 30.doi:10.1038/s41590-019-0429-7.

[6] Zhang Q, Mao Y, Lin C, et al. Mass cytometry-based peripheral blood analysis as a novel tool for early detection of solid tumours: a multicentre study. Gut. 2022 Sep 16:gutjnl-2022-327496. doi: 10.1136/gutjnl-2022-327496.

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