《细胞》:科学家发现治疗老年痴呆症的新靶点！

来源：奇点蛋糕2022-10-27 16:45

随着人口老龄化的加剧，阿尔茨海默病(AD)等神经退行性疾病已成为全球最重要的公共卫生问题之一。

随着人口老龄化的加剧，阿尔茨海默病(AD)等神经退行性疾病已成为全球最重要的公共卫生问题之一。

神经退行性疾病通常是由神经毒性物质在中枢神经系统的积聚引起的，包括淀粉样蛋白(A)和髓鞘碎片等。这些神经毒性物质的积累会促进神经元的损伤和死亡，从而导致认知能力下降、运动障碍、精神障碍等症状。

小胶质细胞是中枢神经系统中的吞噬细胞，负责清除这些神经毒性物质，从而保护神经元。然而，人们对调节小胶质细胞神经保护功能的关键分子仍然知之甚少。

近日，美国弗吉尼亚大学John R. Lukens领导的研究团队在国际顶级杂志《细胞》上发表了神经退行性疾病的最新研究成果[1]。

他们发现，小胶质细胞中的脾酪氨酸激酶(SYK)对其清除A是必不可少的，敲除小胶质细胞中的SYK会加重A沉积、AD相关的神经病理学和认知缺陷，而激活SYK可以抑制A积累。

他们还发现，SYK还调节小胶质细胞对髓鞘片段的吞噬作用，从而影响多发性硬化。

总的来说，这项研究表明SYK是神经退行性疾病中小胶质细胞神经保护功能的关键分子。未来有望以SYK为靶点，增强小胶质细胞的活性，开发神经退行性疾病的新疗法。

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SYK众所周知的功能是其在适应性受体信号转导中的功能[2]，但除此之外，SYK还具有许多其他生物学功能，例如，它还是小胶质细胞表面受体TREM2、CD33和CD22下游信号通路中的核心激酶[3 5]。

2017年的一项研究发现，SYK会在A等神经毒性物质周围的小胶质细胞中被激活[6]，这引起了研究人员的兴趣。

为了研究SYK在小胶质细胞中的作用，Lukens团队首先构建了小胶质细胞Syk诱导的基因敲除小鼠Syk fl/FLC 3 Cr 1 ert 2 cre(以下简称Syk MG)，然后他们将AD模型小鼠(5xFAD)与Syk MG小鼠杂交，得到5xFADSyk MG小鼠。

断奶后，他们用含三苯氧胺的食物喂养小鼠两周，诱导Syk敲除，然后恢复正常饮食，使外周组织中表达Cx3cr1的免疫细胞恢复Syk表达，而长寿的小胶质细胞仍然是Syk敲除细胞。

他们测试了5个月大的5xFADSyk MG小鼠大脑中的A水平。结果表明，敲除小胶质细胞中的Syk后，A在脑内的积聚显著增加，A趋向于丝状，其致密性下降。

胶质细胞可以帮助将可溶性A压缩成惰性不溶性纤维，最终形成致密斑块。为了检测SYK对小胶质细胞中可溶性和不溶性A的影响，他们利用酶联免疫吸附试验(ELISA)等方法，根据A的溶解度来分离A。发现敲除SYK后，可溶性A水平升高，而不溶性A水平降低，表明小胶质细胞压缩A的能力下降。

小胶质细胞SYK基因敲除促进AD小鼠脑内A的积聚

那么小胶质细胞中的SYK会影响神经元的健康吗？

因此，Lukens团队进行了进一步的测试，发现敲除小胶质细胞中的SYK后，在5个月大的5xFADSyk MG小鼠的大脑中，斑块A附近的营养不良神经突起的比例显著增加，下丘脑中的神经元死亡数量增加。因此，小胶质细胞中的SYK活性对于维持神经元健康非常重要。

为了进一步研究小胶质细胞SYK活动对大脑功能的影响，他们对4个月大的5xFAD和5xFADSyk MG小鼠进行了Morris水迷宫测试，以评估其空间学习和记忆能力。发现敲除小胶质细胞SYK后，小鼠的空间学习记忆能力明显下降。

考虑到一些AD患者会有更多的冒险行为，他们进行了高架十字迷宫实验来评估小鼠的冒险行为。发现敲除小胶质细胞SYK后，小鼠的冒险行为明显增加。

胶质SYK影响AD小鼠的学习、记忆和冒险行为。

那么SYK是如何影响小胶质细胞的呢？

呢？

接下来，Lukens团队首先检测了5xFAD和5xFADSyk MG小鼠大脑皮层和下丘脑中小胶质细胞的数目，发现5xFADSyk MG小鼠大脑皮层和下丘脑中小胶质细胞数目较少，包围A 斑块的小胶质细胞也更少。

有趣的是，小胶质细胞数目减少这一现象只在5xFADSyk MG小鼠中看到，在野生型背景下的Syk MG小鼠中并没有这一表型，提示小胶质细胞数目的减少可能是A 介导的。

接下来他们检测了小胶质细胞的增殖情况，发现在5xFADSyk MG小鼠中小胶质细胞增殖水平下降。

敲除SYK抑制小胶质细胞增殖

由于A 会导致小胶质细胞激活，因此Lukens团队进一步检测了SYK是否会影响A 激活小胶质细胞。

我们都知道，静息态的小胶质细胞通常具有很多分支，而激活的小胶质细胞的分支减少，呈变形虫样形态。而Lukens团队发现，5xFADSyk MG小鼠大脑皮层和下丘脑中，小胶质细胞的分支更多，说明敲除SYK抑制了A 诱导的小胶质细胞激活。

敲除SYK抑制小胶质细胞激活

此外，在神经退行性疾病中，小胶质细胞会上调一系列转录程序，转变成为疾病相关小胶质细胞（DAM），Lukens团队进行了RNA测序，结果显示，5xFADSyk MG小鼠的小胶质细胞中，与DAM相关的许多基因都显著下调，说明敲除SYK会抑制小胶质细胞转变成DAM。

之前的研究表明，PI3K/AKT信号通路调控小胶质细胞向DAM的转变，于是他们又检测了PI3K/AKT信号通路的18个支路中蛋白的磷酸化水平，发现其中的一条支路，GSK3 和AKT的磷酸化水平在SYK敲除后显著下降，而GSK3 是一个与家族性AD相关的风险基因，因此SYK可能调控GSK3 影响AD病理进程。

既然SYK影响小胶质细胞向DAM转变和A 的累积程度，那么SYK是否直接影响小胶质细胞的吞噬作用呢？

为了回答上述问题，他们检测了小胶质细胞吞噬A 的能力，发现敲除SYK后，小胶质细胞摄取和吞噬A 能力降低，而外源激活SYK信号通路可以促进吞噬A ，因此，小胶质细胞的吞噬能力受SYK调控。

敲除SYK抑制小胶质细胞吞噬A

此外，他们也探究了小胶质细胞SYK在另一种神经退行性疾病，多发性硬化症（MS）中的作用，发现在MS模式小鼠中，SYK敲除也会降低小胶质细胞吞噬能力，抑制小胶质细胞向DAM转变，并促进损伤髓鞘碎片的累积。

总的来说，这项研究发现，在神经退行性疾病AD和MS中，SYK是小胶质细胞行使神经保护功能的关键分子，敲除小胶质细胞中的SYK会促进神经毒性物质累积，加剧认知功能衰退。

这项研究为治疗AD和MS提供了一个新的思路和靶点，希望未来通过开发靶向小胶质细胞中的SYK信号通路的疗法，可以帮助到饱受神经退行性疾病折磨的患者。

参考文献：

1.Ennerfelt H, Frost EL, Shapiro DA, et al. Article SYK coordinates neuroprotective microglial responses in neurodegenerative disease Article SYK coordinates neuroprotective microglial responses in neurodegenerative disease. Cell. Published online 2022:1-18. doi:10.1016/j.cell.2022.09.030

2.M csai A, Ruland J, Tybulewicz VLJ. The SYK tyrosine kinase: a crucial player in diverse biological functions. Nat Rev Immunol. 2010;10(6):387-402. doi:10.1038/nri2765

3.Clark EA, Giltiay N V. CD22: A Regulator of Innate and Adaptive B Cell Responses and Autoimmunity. Front Immunol. 2018;9:2235. doi:10.3389/fimmu.2018.02235

4.Wi feld J, Nozaki I, Mathews M, et al. Deletion of Alzheimer s disease-associated CD33 results in an inflammatory human microglia phenotype. Glia. 2021;69(6):1393-1412. doi:10.1002/glia.23968

5.Yao H, Coppola K, Schweig JE, Crawford F, Mullan M, Paris D. Distinct Signaling Pathways Regulate TREM2 Phagocytic and NF B Antagonistic Activities. Front Cell Neurosci. 2019;13:457. doi:10.3389/fncel.2019.00457

6.Schweig JE, Yao H, Beaulieu-Abdelahad D, et al. Alzheimer s disease pathological lesions activate the spleen tyrosine kinase. Acta Neuropathol Commun. 2017;5(1):69. doi:10.1186/s40478-017-0472-2

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