任和/聂广钧/小昭开发并加载RNA

来源：生物世界2022-10-27 16:33

胰腺癌是一种高度恶性的消化系统肿瘤。临床治疗中手术、化疗等传统方法只能延长胰腺癌患者的生命周期，增加患者对药物的毒性反应。

这是一种高度恶性的全身性肿瘤。临床治疗中手术、化疗等传统方法只能延长胰腺癌患者的生命周期，增加患者对药物的毒性反应。近年来，肿瘤治疗技术的发展为改善胰腺癌患者的预后开辟了全新的途径和方法。

但在胰腺微环境中，免疫细胞的数量和功能大多失衡，通常表现为具有免疫抑制功能的肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)活跃并大量存在；而具有抗肿瘤作用的CD4、CD8效应T细胞、NK细胞和DC细胞数量减少，呈现无功能或不成熟的表型和状态。而且，在胰腺癌的转移和复发过程中，具有M2表型(促进肿瘤发生)的TAMs数量显著增加，这是预后不良的重要指标。

因此，针对胰腺癌微环境中的TAMs，提高免疫治疗的应答率，降低免疫治疗的全身毒性，有望成为解决胰腺癌术后复发的有效免疫治疗策略之一。

免疫调节因子5(IRF5)在调节巨噬细胞极化方面起着重要作用，可以将M2 TAMs重新极化为M1 TAMs(抑制肿瘤发生)，从而阻止肿瘤的发生和转移。此外，趋化因子配体5(CCL5)是一种调节正常T细胞表达和分泌的细胞因子。CCL5/CCR5的相互作用可能促进肿瘤发生，刺激形成，调节细胞外基质，诱导和补充基质细胞和炎症细胞，并以多种方式参与免疫逃逸机制。因此，提高肿瘤微环境中IRF5的表达，降低CCL5的表达，促进M1 TAMs的极化，增加CD8 T细胞的浸润，重塑肿瘤免疫微环境，有助于减少胰腺癌的发生和转移。

近日，青岛大学附属医院任和教授课题组与国家纳米科学中心聂、课题组合作。他在Nano Letters journal上发表了一篇题为《含载RNA脂质纳米颗粒的可注射免疫治疗水凝胶重塑肿瘤微环境用于胰腺癌治疗》的研究论文，该论文也被选为本期的封面论文。

本研究开发了一种载有RNA-脂质体纳米颗粒(LNP)的原位可注射缓释水凝胶平台，用于胰腺癌术后复发的研究。

任和教授研究组长期致力于胰腺癌的基础和临床转化。在一系列研究工作中，已经证实FOXP3在胰腺癌上皮细胞核中表达，作为一种功能保守的转录因子，它可以通过促进趋化因子CCL5的转录，诱导Tregs浸润胰腺癌组织，抑制CD8杀伤T细胞的活性(Oncogene，2017)。具有上皮和免疫特性的胰腺上皮细胞被定义为调节样上皮细胞。在临床前实验中，抗PD-L1与CCL-5联合治疗FOXP3表达上调的胰腺癌取得了显著的抗癌效果。这一发现可能解决单一抗免疫检查站反应差的现状(STTT，2020)。

在任鹤教授团队前期研究的基础上，构建了负载IRF5 mRNA和CCL5 siRNA纳米粒子的壳聚糖水凝胶平台，该平台具有温敏性、可注射性、可降解性、控释性和免疫性等诸多优点。其中，RNA(如mRNA和siRNA)作为基因传递分子，携带遗传信息，指导蛋白质的合成，上调或下调蛋白质的翻译效率，解决蛋白质不能入药的问题。实现RNA药物的可控释放，上调IRF5，下调CCL5，促进M2肿瘤相关巨噬细胞向M1转化，进而增强CD8 T细胞的浸润，重塑肿瘤免疫微环境，增强肿瘤细胞的免疫功能

该研究工作由青岛大学附属医院、国家纳米科学中心等机构完成。青岛大学附属医院博士后是本文的第一作者，任和教授、聂研究院和是本文的共同通讯人。

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