《自然》子课题:雷、蒋道华合作发现多种皮肤病止痒的新途径和潜在药物

来源：生命科学联合中心2022-10-31 10336002

根据世卫组织的数据，全球至少有2.5亿人患有AD。7岁以下儿童AD发病率为25%，成人可达10%。

瞬时受体电位(TRP)通道是一种非选择性离子通道，可以调节阳离子的跨膜流动。已经发现TRP通道负责介导各种感觉反应，包括热、冷、疼痛、压力、视觉和味觉。TRP香草素(TRPV)亚家族有六个成员。大卫朱利叶斯教授因对辣椒素受体TRPV1的研究获得2021年诺贝尔生理学或医学奖。

TRPV3是与TRPV1蛋白属于同一家族的另一种离子通道蛋白，在皮肤生理和病理中起重要作用。先前的研究发现，TRPV3的功能障碍可导致许多皮肤疾病，如Olmsted综合征、与特应性皮炎(ad)相关的系统性瘙痒和脱发。奥姆斯特德综合征是一种罕见的皮肤病，可导致严重的皮肤角化和脱发。也是迄今为止发现的唯一一种具有自发性瘙痒的人类遗传病，是研究瘙痒的良好模型。此外，特应性皮炎(AD)是一种慢性炎症性疾病，在皮肤科的患者群体最大。皮疹会影响身体的大部分部位，并伴有严重持续的瘙痒，严重的会影响患者。

根据世卫组织的数据，全球至少有2.5亿人患有AD。7岁以下儿童AD发病率为25%，成人可达10%。2012年，杨勇教授团队首次在奥姆斯特德综合征病例中发现了包括G573S在内的TRPV3致病突变，并进一步证明TRPV3与特应性皮炎引起的皮肤瘙痒密切相关。然而，由于缺乏高亲和力和高选择性的TRPV3小分子抑制剂，TRPV3作为潜在治疗靶点的研究受到严重阻碍。

2022年10月27日，北京大学-清华生命科学联合中心雷课题组与中国医学科学院皮肤病医院教授、中国科学院物理研究所蒋道华课题组合作，在《自然化学生物学》上发表了题为：Anagonist抑制Trp v3的结构基础的研究论文。

本研究揭示了靶向TRPV3离子通道蛋白的小分子抑制剂的作用机制，证实了其具有治疗多种皮肤病的潜力。

生长模式决定了原始形状的模式图。

在本研究中，研究团队发现致病突变体TRPV3_G573S外源性过表达可导致细胞死亡，并利用这一现象高通量筛选小分子抑制剂。作者通过对包含11万个化合物的分子库进行筛选，最终确定化合物Trpvicin为高亲和力TRPV3拮抗剂(图1)。令人惊讶的是，Trpvicin对同家族的其他TRPV通道没有明显的抑制作用，表明Trpvicin是一种潜在的亚型选择性TRPV3抑制剂。

图一。通过高通量筛选，获得了TRPV3的高效特异性抑制剂Trpvicin。

随后，作者在动物模型上验证了Trpvicin的作用，实验发现Trpvicin能有效缓解小鼠急慢性瘙痒。同时利用实验室建立的脱发动物模型对Trpvicin进行测试，发现Trpvicin对TRPV3突变引起的脱发也有很好的治疗作用(图2)。

图二。Trpvicin在小鼠模型中显示出良好的治疗效果。

为了进一步研究Trpvicin的作用机制，作者用冷冻电镜分析了人TRPV3-Trpvicin复合物的高分辨率结构，揭示了Trpvicin结合在与TRPV已报道的配体位点不同的口袋中，发现Trpvicin通过稳定TRPV3在闭合状态发挥抑制作用。文章结合点突变电生理测试，阐明了这种全新的能特异性结合Trpvicin的口袋的分子机制，详细解释了Trpvicin实现亚型选择性的分子机制(图3)。

图3。trpv3-Trpvicin复合物的结构揭示了结合口袋和作用机制。

研究小组还分析了致病突变体TRPV3-G573S和Trpvicin的复杂结构，表明G573S突变将导致通道孔区域的扩大，从而产生持续的通道开放活性。Trpvicin还能与G573S突变体中央腔内的位点结合，最终改变离子通道的对称性，阻断通道(图4)。

图4。TrpVicin对TRPV3致病突变体G573S的抑制作用

综上所述，本研究探索了Trpvicin抑制TRPV3的机制，为进一步了解TRPV3突变的致病机制和相关药物的研发提供了结构基础。特应性皮炎(AD)引起的系统性瘙痒一直是临床上未得到满足的需求。以前大部分人都是用抗组胺药止痒，但是很多皮炎引起的瘙痒症状和组胺没有直接关系，导致这类疾病长期缺乏有效的药物。该研究为瘙痒相关药物的研发提供了新思路。

北京大学雷课题组特聘副研究员范俊平博士、中国医学科学院皮肤病医院胡博士、雷课题组岳博士、阳光公司廖道红博士为共同第一作者。雷课题组的博士生郭、也对此研究做出了贡献。北京大学雷教授、中国医学科学院皮肤病医院教授和中国科学院物理研究所蒋道华研究员是该信函的共同作者。这项工作得到了国家、科技部重点研发计划、北京杰出青年科学家计划、北京国家分子科学研究中心、北京大学-清华生命科学联合中心等国家重大科研项目和研究机构的资助。同时感谢北京大学和中国科学院生物物理研究所对冷冻电镜技术的支持。