《分子精神病学》:科学家发现产后抑郁症的潜在血液标志物！

来源：奇点蛋糕2022-11-01 14336053

本研究证明PPD患者细胞外RNA通讯发生广泛改变，EV mRNA的改变集中在与自噬相关的基因，主要涉及单核细胞和巨噬细胞。与自噬相关的EV mRNA通讯中断可能是PPD的潜在病理。

产后抑郁(PPD)是孕妇分娩后最常见的并发症，会对母亲和孩子造成严重影响[1]。据中国精神科医师协会统计，我国产后抑郁症的发病率约为7.3% ~ 37.14%，有抑郁、悲观、绝望、躁动等产后抑郁症状的产妇比例高达50% ~ 70%。

产后抑郁症作为产妇面临的重要心理问题，不仅会影响产妇的健康，还会对夫妻关系和整个家庭产生不利影响。而且PPD已经被证明对宝宝的认知、情绪、社会性发展都有不良影响[3]。

近日，康奈尔大学医学院在《分子精神病学杂志》上发表了他们的最新研究成果[4]。本次临床研究发现，PPD患者细胞外RNA通讯发生广泛改变，PPD患者血浆样本中自噬减少与PPD存在直接关系，为开发基于EV mRNA的PPD生物标志物和治疗药物提供了理论依据。

细胞外RNA通讯是近年来发现的一种细胞间通讯，它参与许多重要的生物学过程，包括妊娠。研究发现，细胞外囊泡(Evs)水平在妊娠期间显著增加，细胞外RNA通讯已被证明参与了胚胎着床、子宫螺旋动脉重塑、胎儿病毒、分娩和早产等许多妊娠相关的生物学过程[5]。但细胞外RNA通讯与PPD之间是否存在联系尚不清楚。

在这项研究中，研究人员前瞻性地收集了14名孕妇在6个时间点的血浆样本，包括怀孕(第2和第3个月)和产后(第2、第6、第3和第6个月)，然后表征了实验组(N=7)和对照组(N=7)孕妇EVs中的mRNA含量。

其中，实验组PPD患者定义为任意产后时间点爱丁堡产后抑郁量表评估的产后抑郁评分为13分的孕妇，正常对照组定义为整个孕期及产后情绪良好的孕妇。

差异表达分析结果显示，实验组PPD患者216 EV mRNA水平在妊娠期和产后发生显著变化，而对照组701 EV mRNA水平在妊娠期和产后发生显著变化。实验组和对照组之间仅有57例(26.4%)EV mRNA发生重叠。

图PPD中EV mRNA的通讯中断

在PPD病例中，EV mRNA水平在妊娠晚期达到高峰，并在分娩后立即急剧下降。尽管一些PPD患者的EV mRNA水平在分娩后2-6周内升高，但他们的总体EV mRNA水平在分娩后基本保持稳定。

相比之下，在对照组中，EV mRNA水平的第一个峰值出现在妊娠晚期，但增加很小，随后在分娩后两周出现EV mRNA水平的第二个峰值，并且在分娩后六周到六个月之间呈现EV mRNA水平的稳定增加。

通过以上数据，研究人员得出结论：与对照组相比，PPD患者的EV mRNA通讯发生了广泛的变化。

进一步的DESeq2分析显示，在PPD患者和对照组之间有2449 EV mRNA水平显著差异，其中439 EV mRNA水平在PPD患者中降低，而1001 EV mRNA水平在PPD患者中升高。PPD患者EV mRNA水平的变化主要发生在妊娠中晚期。

图2:妊娠期和产后产后产后抑郁症患者肠道病毒mRNA的变化

为了识别在PPD患者中发生变化的EV mRNA的潜在功能，研究人员随后使用注释、可视化和集成发现数据库DAVID资源进行基因集富集分析。结果发现PPD患者体内减少的EV mRNA在与自噬相关的途径中富集。

富集结果显示，PPD患者减少的EV mRNA主要富集在细胞粘附、溶酶体功能、GTP酶功能、微管和septin等与自噬相关的基因通路中，而PPD患者增加的EV mRNA主要富集在核糖体和线粒体功能相关的基因通路中。因为核糖体和线粒体是自噬的主要靶点，所以核糖体和线粒体转录物的增加从另一个角度为PPD中自噬的减少提供了证据。

因此，研究人员得出结论，在PPD患者中EV mRNA的减少是非常明显的

大程度上与细胞自噬有关。

进一步，研究人员利用CIBERSORTx荧光分析[6]确定了EV mRNA的细胞来源。实验结果表明，EV mRNA主要来自单核细胞和静息自然杀伤细胞，生产后，来自静息CD4记忆T细胞的EV mRNA有所增加，来自中性粒细胞的EV mRNA有所减少。然而，在妊娠和产后均没有观察到PPD患者和对照组的EV mRNA的细胞来源类型的持续差异。

图三：EV mRNA的细胞反褶积分析

最后，为了确定前期测序分析结果的可信度，研究人员进一步设计了定量PCR实验。基于SET和COX6C基因在本次研究的测序分析中具有非常显著的p值，研究人员对从另一个队列（14例PPD病例和14例对照）中收集的血浆样品中分离出的EV mRNA进行了定量PCR，结果发现，与对照组相比，该队列中PPD患者妊娠期SET和COX6C的EV mRNA水平均显著升高。

该结果印证了前期的测序分析结果具有较高的可信度，说明在不同的队列中PPD患者的EV mRNA水平的变化具有普遍性。

图四：验证队列EV mRNA水平的定量PCR结果

综上所述，这项研究证明PPD患者的细胞外RNA通信被广泛改变，EV mRNA的改变富集在与自噬过程相关的基因中，主要涉及单核细胞和巨噬细胞，与自噬相关的EV mRNA通信中断可能是PPD的潜在病理。该文为PPD相关医学研究提供了一个有希望的靶点，有望据此开发出PPD的早期检测和的生物标志物[7]。

参考文献

[1] Lindahl V, Pearson JL, Colpe L. Prevalence of suicidality during pregnancy and the postpartum. Arch Women s Ment Health. 2005;8:77 87.

[2] 曹永梅,任晓娟.人性化护理对产妇产后焦虑与抑郁评分的影响[J].山西医药杂志,2019,48(22):2841-2843.

[3] 王珊珊.产后抑郁症的高危因素及护理措施研究进展[J].中国城乡企业卫生,2022,37(07):33-36.DOI:10.16286/j.1003-5052.2022.07.011.

[4]https://www.nature.com/articles/s41380-022-01794-2

[5] Salomon C, Torres MJ, Kobayashi M, Scholz-Romero K, Sobrevia L, Dobierzewska A, et al. A gestational profile of placental exosomes in maternal plasma and their effects on endothelial cell migration. PloS One. 2014;9:e98667.

[6] Newman AM, Steen CB, Liu CL, Gentles AJ, Chaudhuri AA, Scherer F, et al. Determining cell type abundance and expression from bulk tissues with digital cytometry. Nat Biotechnol. 2019;37:773 82.

[7] Osborne LM, Payne JL, Sherer ML, Sabunciyan S. Altered extracellular mRNA communication in postpartum depression is associated with decreased autophagy [published online ahead of print, 2022 Sep 22]. Mol Psychiatry. 2022;10.1038/s41380-022-01794-2.

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