垂死癌细胞的最后一击:释放ATP传递信息 帮助邻近癌细胞产生耐药性

来源：生物世界2022-11-21 14336056

在来自结直肠癌患者的结直肠癌器官中，化疗诱导的癌细胞死亡导致ATP释放，其与相邻癌细胞表面的P2X4嘌呤能受体结合，以介导相邻癌细胞中mTOR依赖性的促存活程序。这些相邻癌细胞的mTOR反应是

(结直肠癌，CRC)是全球第三大常见癌症，每年新发病例近200万(仅次于和)，每年死亡近100万(仅次于肺癌)。大约1/25的人会在一生中患上结肠直肠癌。

在我国，大肠癌年发病率仅次于肝癌，2020年新增大肠癌患者56万人。更重要的是，近30年来，50岁以下年轻人的大肠癌发病率一直呈上升趋势。

虽然近年来的癌症研究已经能够显著改善大肠癌的早期和治疗，但晚期大肠癌对常用化疗药物的耐药性仍然是一个主要问题，这在很大程度上导致了患者的高死亡率。

2022年11月16日，德国Georg-Speyer-Haus癌症生物学和实验治疗研究所的研究人员在《自然》杂志上发表了一篇题为：结肠肿瘤细胞死亡通过旁分泌p2x4刺激导致mtor依赖的研究论文。

这项研究发现，当化疗药物导致大肠癌细胞死亡时，它们会释放ATP(作为细胞的能量货币，也作为信使物质)。这些ATP与周围肿瘤细胞表面的P2X4嘌呤能受体结合，激活这些细胞的重要生存信号通路，保护它们免受化疗引起的细胞死亡，并帮助肿瘤对治疗产生耐药性。

这些结果表明，垂死癌细胞对邻近癌细胞的药物抗性的建立和存活提供了重要信息，这为联合治疗表达P2X4的癌症创造了新的机会。

肿瘤表现出细胞死亡和增殖之间的动态平衡，以确保肿瘤的持续维持和生长。越来越多的证据表明，癌细胞凋亡的增强与肿瘤微环境中细胞的旁分泌激活有关，后者启动组织修复程序支持肿瘤生长。然而，死亡的癌细胞对邻近癌细胞的直接影响以及这种旁分泌作用如何导致耐药性仍不清楚。

这项研究证明，在来自结直肠癌患者的结直肠癌器官中，化疗诱导的癌细胞死亡导致ATP释放，ATP与邻近癌细胞表面的P2X4嘌呤能受体结合，介导邻近癌细胞中mTOR依赖性的促存活程序。这些相邻癌细胞的mTOR反应是由于化疗诱导的癌细胞死亡及其DNA损伤导致的活性氧(ROS)增加，这也使得存活的癌细胞对mTOR抑制敏感。

因此，抑制P2X4嘌呤能受体或直接阻断mTOR，结合化疗，导致活性氧(ROS)诱导的大量细胞死亡和显著的肿瘤消退。其中化疗(5-氟尿嘧啶、5-FU)联合mTOR抑制剂(雷帕霉素)的抑瘤效果最好。

化疗杀死的癌细胞会警告邻近的癌细胞，为它们提供生存策略。如果这些垂死的癌细胞与邻近细胞之间的交流被中断，这将大大提高化疗的效果，最初耐药的肿瘤也会对化疗产生良好的反应。

论文第一作者马克施密特(Mark Schmitt)博士表示，这些研究结果表明，尽管多年来癌症研究取得了许多成功，但仍有未知的机制被发现，这些机制向我们展示了癌细胞是如何狡猾地逃避治疗的。这些发现为通过联合治疗大大提高晚期结直肠癌对常用化疗药物的应答率提供了一个新的有希望的起点。

论文通讯作者Florian Greten教授表示，这项研究惊讶地发现，癌细胞已经发展出一种沟通机制，即使是垂死的癌细胞，在面对癌症治疗药物时，也能发挥积极作用，确保其邻居的存活。

最后，研究小组表示，非常希望通过中断癌细胞之间的交流，在癌症患者中大大提高标准治疗的效果。该团队将与法兰克福癌症研究所的研究人员合作，在癌症患者身上测试这一新的治疗概念。

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