细胞子问题:发现抑制XBP1/胆固醇信号可以提高癌症免疫治疗的效果

来源：中国生物技术网2022-11-21 18336018

该研究揭示了肿瘤细胞中IRE1/XBP1信号通路调节肿瘤免疫的机制，发现了UPR调节胆固醇合成和参与跨细胞信号传导的新功能，为开发新的抗肿瘤药物提供了新的视野。

内质网腔内错误折叠蛋白的积聚会引起内质网应激，从而激活未折叠蛋白反应(UPR)。UPR包括三条信号通路：IRE1(肌醇需求酶1)、perk (pkr-liker-resident kinase)和atf6(激活转录因子6)。

最近的研究发现，UPR与许多疾病的发生发展密切相关，包括癌症、神经退行性疾病等。肿瘤组织中的细胞面临着缺氧、营养缺乏、酸性等恶劣环境。肿瘤细胞的代谢变化、基因组完整性破坏和过氧化物积累都可能引起内质网应激和UPR。研究表明，肿瘤细胞可以通过使用UPR来缓解内质网压力，从而帮助细胞存活。另一方面，也报道了UPR对细胞的调节。

目前关于UPR与肿瘤关系的研究主要集中在UPR信号对肿瘤微环境中肿瘤细胞或免疫细胞功能的调控。然而，肿瘤微环境极其复杂，由各种细胞和细胞间基质组成。肿瘤细胞中的UPR信号是否通过调节自身分泌因子来影响外周免疫细胞的功能，目前尚不清楚。

中国科学院生物物理研究所王立军团队在《细胞代谢杂志》在线发表了题为《癌细胞-内在XBP1通过促进胆固醇生成驱动内在髓系细胞免疫抑制重编程》的研究论文。本研究发现，肿瘤细胞中IRE1 /XBP1信号通路的激活可以通过促进肿瘤自身的合成和分泌，抑制耐药性来促进肿瘤的生长。

首先，通过比较TCGA和GTEx数据库中肿瘤组织和正常组织中XBP1mRNA的表达水平，研究人员发现XBP1在肿瘤组织中高表达。然后选取黑色素瘤和细胞接种小鼠，观察肿瘤组织中IRE1 /XBP1通路的激活情况。接下来，研究人员构建了IRE1或XBP1缺失的肿瘤细胞，发现UPR通路的缺失可以有效抑制野生型小鼠的肿瘤生长。有趣的是，这种差异在免疫缺陷小鼠中没有观察到。提示肿瘤细胞中的IRE1 /XBP1信号可能通过调节肿瘤免疫促进肿瘤生长。此外，研究人员发现，肿瘤细胞中XBP1的缺失减少了肿瘤微环境中的髓源性抑制细胞(MDSC ),增加了活化的CD8 T细胞。

为了了解XBP1在肿瘤细胞中对肿瘤免疫的调节作用，研究人员发现，肿瘤细胞中XBP1的缺失导致肿瘤组织中胆固醇水平降低，同时伴随着胆固醇合成途径中的关键酶HMGCR的转录水平降低。因为XBP1缺失可能会引起IRE1的代偿性激活，而之前的研究发现IRE1过度激活也会导致部分mRNA的降解，这可能是HMGCR表达水平下降的原因，所以研究人员还检测了IRE1缺失肿瘤细胞的胆固醇水平。结果表明，XBP1缺失和IRE1缺失都能下调肿瘤组织中胆固醇含量，说明XBP1缺失并不是通过上调IRE1活性来抑制胆固醇合成的。

此外，利用芯片PCR技术，研究人员发现XBP1可以直接结合到HMGCR基因的上游启动子区域，并激活下游基因的转录。顺式作用元件的缺失可以显著抑制XBP1对下游基因表达的激活。这表明XBP1作为一个转录因子，直接参与了HMGCR表达的上调。

那么，肿瘤细胞中胆固醇表达的增加是如何影响免疫细胞的呢？在体外，胆固醇可以刺激MDSC的激活和扩增，包括上调STAT3磷酸化和增加iNOSmRNA的表达。同时，抑制肿瘤细胞内胆固醇的合成可以显著降低MDSC水平，增加CD8 T细胞数量，从而限制肿瘤的生长。然而，在喂食高胆固醇饮食的小鼠中，由于肿瘤细胞XBP1的缺失或不存在而导致的肿瘤生长的差异消失了。这些结果表明，肿瘤细胞中的XBP1通过促进胆固醇合成负调节抗肿瘤免疫。

接下来，研究小组对肿瘤细胞的胆固醇如何传递到MDSC以及MDSC如何接收胆固醇进行了深入研究。作为细胞外小泡，sEV)是细胞间信号传递的常见介质，研究人员探索了XBP1是否调节sEV分泌或sEV上胆固醇的变化。他们发现敲除肿瘤细胞XBP1减少了sEV的分泌和sEV中的胆固醇水平。此外，来自XBP1缺失的肿瘤细胞的sEV刺激MDSC扩增和活化的能力也大大增强。

削弱。此外，在用sEV刺激的同时，抑制MDSC巨胞饮作用也明显地限制了MDSC的扩增和活化。这表明，肿瘤细胞内的胆固醇通过sEV传递给MDSC，MDSC通过巨胞饮作用摄取胆固醇。

最后，课题组发现IRE1 /XBP1信号通路的抑制剂KIRA8能很明显地抑制肿瘤的生长，与PD-1抗体联合具有更佳地治疗肿瘤的效果。

研究模式图：左边，肿瘤细胞的UPR信号分子XBP1上调HMGCR表达和胆固醇合成，后者通过sEV形式分泌并被MDSC摄取，促进MDSC的扩增和活化，抑制抗肿瘤免疫。右边，IRE1 的激酶抑制剂KIRA8能有效恢复CD8 T细胞活性，限制肿瘤生长。 综上所述，这项研究揭示了肿瘤细胞内IRE1 /XBP1信号通路调节肿瘤免疫的机制，发现UPR调控胆固醇合成、参与跨细胞信号传递的新功能，为开发新的抗肿瘤药物提供了新的视野。

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