治疗高磷血症的新药！NHE3第一个抑制剂Xphozah获得FDA专家委员会支持 复星医药引入中国！

来源：100医疗网原创2022-11-22 17336059

Tenapanor是治疗慢性肾病(CKD)透析患者高磷血症的首个药物。复星医药于2017年12月获得中国独家授权。

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2022年11月18日/Bioon/-Ardelyx公司最近公布了美国美国食品药品监督管理局(FDA)心脏和肾脏药物咨询委员会(CRDAC)会议关于使用口服钠氢交换蛋白3(NHE3)抑制剂Xphozah(tenapanor)控制慢性肾病(CKD)透析成年患者血清磷的投票结果。委员会：(1)9票赞成，4票反对的结果表明，Xphozah作为单药治疗利大于弊；(2)10票赞成，2票反对，1票弃权，认为Xphozah结合磷酸盐粘结剂利大于弊。

CRDAC对Xphozah对接受CKD透析的成年患者的血清磷控制的审查是基于一项综合开发项目的结果。该项目包括三个3期临床试验，以评估Xphozah的安全性和疗效，涉及1200多名患者，所有患者都达到了主要和关键次要终点(PHREEDOM、BLOCK、AMPLIFY)。

虽然CRDAC的建议不具有约束力，但FDA药物评价和研究中心(CDER)的新药办公室(OND)在2021年7月28日收到Xphozah的CRL后，在对Ardelyx发起的二级上诉做出决定时，将考虑CRDAC的建议。预计OND将在30天内对Ardelyx的上诉做出回应。

如果获得批准，Xphozah将成为第一个也是唯一一个每天服用两次(每天一次一粒胶囊)以降低血清磷的磷酸盐吸收抑制剂。

血清磷水平升高或高磷血症(HP)是一种严重的疾病，它导致血液磷水平异常升高。据估计，在主要发达国家，超过745，000透析患者受到HP的影响。肾脏是负责调节磷水平的器官，但当肾功能严重受损时，磷不能完全排出体外。因此，根据国际公认的KDIGO治疗，高磷血症几乎是CKD透析患者的常见病症。该指南建议将升高的血清磷酸盐水平降低至正常范围(2.5-4.5mg/dL)。

Xphozah(tenapanor)由Ardelyx发现并开发。它是正在研究中的第一个同类磷酸盐吸收抑制剂(PAI)。Xphozah以其独特的阻断机制，在肠道局部发挥作用，抑制钠氢交换器3 (NHE3)，通过细胞旁途径(膳食磷酸盐吸收的主要途径)减少磷酸盐吸收。这种新的阻断机制可以实现每天两次30mg片剂(BID)的给药方案。在临床试验中，tenapanor最常见的副作用是腹泻。

Tenapanor化学结构式(图片来源：pharmawiki.ch)

降低血清磷是管理透析患者的首要任务。多年的研究表明，血清磷即使轻微升高也会产生负面影响。尽管在目前可用的治疗方法中尽了最大努力，但是血清磷的管理仍然是一个主要的挑战。不幸的是，单独或联合使用磷酸盐结合剂很少能稳定地控制血清磷水平。持续的高磷血症会导致营养不良钙化、动脉硬化加速和血管疾病、骨折等并发症，严重影响患者的生活。在3期试验中，泰纳帕诺对血清磷的影响具有临床意义，可以帮助更多患者达到目标血清磷水平，为这一弱势群体带来显著的临床效益。

Tenapanor由Ardelyx公司发现并开发，主要用于治疗便秘(IBS-C)和终末期肾病-血液透析(ESRD-HD)患者的高磷血症。Tenapanor是一流的专利口服药物，具有独特的作用机制。它在肠道局部发挥作用并抑制钠氢交换器3(NHE3)。NHE3是一种反向转运蛋白，在小肠和结肠的肠上皮细胞顶面表达。它通过交换质子(H)来吸收钠(Na)，主要负责膳食钠的吸收。

2017年12月，复星医药从Ardelyx获得tenapanor在中国(包括中国大陆、香港和澳门特别行政区)的独家开发和商业化许可。2019年9月，受理了替那帕诺片IBS-C临床试验申请；2019年12月，受理了高磷血症的替那帕诺片临床试验申请。

在IBS-C的治疗中，泰纳帕诺通过抑制肠上皮细胞顶面的NHE3，减少小肠和结肠对钠的吸收，导致进入肠腔的水分分泌增加，从而加快肠道蠕动，使大便变得更软更疏松，从而增加排便，缓解IBS-C患者的腹痛。在动物模型中，tenapanor还显示出通过降低内脏敏感性和肠道通透性来减少腹痛。在结肠过敏的大鼠模型中

napanor降低了内脏痛觉过敏（VHL）并使结肠感觉神经元兴奋性正常化。

在美国，2020年9月，tenapanor（商品名：Ibsrela，50mg片剂）获得FDA批准，该药每日口服2次，用于治疗IBS-C成人患者，增加排便、减轻腹痛。需要指出的是，在治疗IBS-C方面，Ibsrela药物标签中附有一则黑框警告：提示在儿科患者中有严重脱水的风险。该药禁止用于6岁以下的患者，在年幼大鼠中，tenapanor可导致死亡，推测是由于脱水所致。Ibsrela避免在6岁至12岁以下的患者中使用。Ibsrela在18岁以下儿科患者中的安全性和有效性尚未确定。

tenapanor作用机制（点击图片，查看大图）

治疗CKD透析患者高磷血症方面，由于NHE3的功能是交换质子（H+）吸收钠（Na+），tenapanor通过抑制肠道上皮细胞顶端表面的NHE3，增加细胞内的质子（H+），而增加的质子（H+）选择性地收紧细胞之间的连接，导致上皮细胞连接的构象变化，降低了特定于磷酸盐的透过性，导致通过细胞旁途径（paracellular pathway，膳食磷酸盐吸收的主要途径）的磷酸盐吸收减少，从而降低血清磷水平。细胞旁途径是指营养物质和水通过相邻上皮细胞之间的紧密连接进入细胞间隙、然后进入血液的途径。临床和临床前数据表明，tenapanor抑制NHE3，对大分子吸收途径没有影响。

Ardelyx公司已开展了3项3期临床试验，评估了tenapanor对CKD透析成人患者控制血清磷的疗效和安全性：（1）2项单药治疗试验 短期单药治疗3期BLOCK研究（12周），长期单药治疗3期PHREEDOM研究（52周）；（2）1项双重机制试验 3期AMPLIFY研究（4周），评估tenapanor合用磷酸盐结合剂的双重机制疗法，并与单用磷酸盐结合剂进行对比。所有3项3期试验均达到了主要终点和关键次要终点：tenapanor短期、长期、与磷酸盐结合剂合用均显著降低了血清磷水平。Ardelyx公司还正在进行一项NORMALIZE开放标签扩展研究（n=171），评估tenapanor单独使用或合用司维拉姆（sevelamer）达到正常磷水平（2.5 4.5 mg/dL）的能力。（100医药网100yiyao.com）

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