《自然·医学》:总存活时间延长127%!科学家发现预测大肠癌治疗效果的新基因! |
来源:奇点蛋糕2022-11-23 20336003
总的来说,这项研究揭示了RNF43突变在预测治疗反应和患者生存方面的价值。在mCRCBRAF-V600E患者中,RNF43功能性缺失突变的发生与ORR的改善有关。
BRAF基因激活突变是大肠癌常见突变之一,主要突变为V600E。
据报道,约10%的晚期转移性结直肠癌(mCRC)患者携带BRAF-V600E突变[1]。现在我们知道BRAF-V600E可以激活下游的MEK-ERK通路,进而导致MYC等转录因子的激活,促进癌细胞的增殖。
然而,对于BRAF-V600E突变的mCRC患者,单独使用BRAF抑制剂的效果很差。研究表明,这可能是因为癌细胞可以通过反馈上调EGFR的其他下游通路来维持细胞增殖[2]。
虽然联合使用BRAF-V600E抑制剂和EGFR抑制剂可以控制结直肠癌肿瘤的进展[3],但这种联合用药对大量晚期结直肠癌患者仍然无效。因此,寻找能够预测治疗反应的分子标志物成为提高反应率的关键。
近日,由西班牙Waldsibulun大学医院的Elena Elez和Waldsibulun癌症研究所的Rodrigo A. T oledo领导的团队在《自然 医学》杂志上发表了重磅研究成果。
他们发现,与RNF43野生型患者相比,RNF43突变患者的ORR增加了一倍,疾病进展的风险降低了49%,死亡的风险降低了68%。这意味着RNF43突变类型可以用作预测BRAF/EGFR联合抑制作用的生物标志物[1]。
报纸首页截图
接下来,我们来看看这个研究是如何进行的。
首先,本研究中包括的患者组包括98名接受抗BRAF/EGFR疗法的mCRCBRAF-V600E患者(发现队列中的46名患者和验证队列中的52名患者),以及68名接受除BRAF抑制剂以外的标准疗法(化疗和/或抗生育药物)的mCRCBRAF-V600E患者。
在队列中发现的患者中,61%是女性,平均年龄为61岁。67%患者的肿瘤位于右半结肠,74%患者有一个以上转移灶,80%患者有微卫星稳定性(MSS)分型,其余20%患者有微卫星不稳定性(MSI)分型。队列中患者的总体客观缓解率(ORR)为44%。此外,在该队列的所有患者中,RNF43突变的频率为43%,其中所有的MSI肿瘤都携带RNF43突变,而只有30%的MSS肿瘤携带RNF43突变。
验证队列中患者的情况与发现队列中患者的情况基本相同:60%为女性,中位年龄为62岁,77%在右结肠有肿瘤,63%有不止一处转移,75%有MSS分型,其余25%有MSI分型。队列患者治疗后的ORR为27%,RNF43的突变频率为44%(MSI为92%,MSS为28%)。
研究人员从这些患者中收集了肿瘤和/或血液游离DNA(cfDNA)样本,并进行了全外显子测序(WES)和/或高通量测序(NGS),分析了这些数据与患者治疗反应和存活时间之间的相关性。
样本收集和实验设计思路
在发现队列中,研究人员通过WES和NGS数据将患者分为RNF43突变组和RNF43野生型组。
总体而言,RNF43野生型患者的ORR为31%,而RNF43突变型患者的ORR为63%。此外,与RNF43突变的野生型患者相比,RNF43突变患者的PFS(4.1个月vs 5.6个月,HR=0.51)和OS(7个月vs 15.9个月,HR=0.32)延长了1.5个月(127%)。这表明RNF43突变与更好的治疗反应相关。通过统计分析,研究人员得出结论,单独使用RNF43突变预测治疗反应的准确率为67%。
接下来,根据微卫星稳定性和RNF43突变,研究人员将肿瘤样本分为三个亚型,即MSS-RNF43野生型、MSS-RNF43突变体和MSI-RNF43突变体。他们发现,在发现队列和验证队列中,MSS-RNF43突变体的ORR明显高于MSS-RNF43野生型和MSI-RNF43突变体。
研究人员还分析了不同亚型患者的无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)。起初,MSS-RNF43突变患者的PFS优于MSS-RNF43野生型患者和MSI-RNF43突变患者(10.1个月比4.1个月比4.4个月,
HR=0.36);其次,MSS-RNF43突变型患者的OS也比MSS-RNF43野生型更好(13.5月 vs 7月,HR=0.46)。但值得注意的是,MSI-RNF43突变型患者的OS并没有显著降低。研究人员认为,这很可能是因为这些患者从疗法中获益从而延长了生存期。不同MSS/MSI和RNF43突变亚型患者的生存分析
作为对照,研究人员还分析了没有接受BRAF抑制剂治疗的MSS-mCRCBRAF-V600E患者的生存情况。他们发现,在这类患者中,RNF43突变与PFS和OS均不相关。另外,研究人员在MSI肿瘤中也没有发现RNF43突变与患者生存情况的相关性。
这表明RNF43对mCRCBRAF-V600E患者生存期的预测需要特定的前提,即患者需要接受BRAF抑制剂治疗,以及患者的肿瘤为MSS分型。
最后,研究人员探索了RNF43作为生物标志物的分子机制。他们发现,RNF43突变的位置和蛋白功能在MSI和MSS肿瘤中有着本质的不同。
RNF43是一种RING E3泛素连接酶。野生型的RNF43可以通过促进FZD/WNT受体的降解,来抑制WNT- -catenin信号通路,进而抑制细胞增殖[4]。
研究人员发现,在所有MSI肿瘤中,RNF43突变集中发生在蛋白的C端,形成p.G659fs*41热点移码突变。由于MSI肿瘤缺乏完善的DNA修复机制,这种移码突变非常普遍。虽然p.G659fs*41突变会造成RNF43蛋白丧失部分功能,但其还可以行使部分野生型蛋白的功能。
相反的,在MSS肿瘤中,RNF43突变则分散在蛋白的N端结构域,包括胞外域(EC)、蛋白酶相关域(PA)、跨膜域(TM)、环指域(RING)和DVL2结合域(DVL)。这些区域的突变包括7个错义突变和16个功能丧失型突变。
为了验证这7个错义突变对蛋白功能产生的影响,研究人员进行了 -catenin荧光素酶报告基因实验。结果发现,在这7个错义突变中,有6个突变会导致RNF43功能丧失。这些功能丧失的RNF43突变体,失去了泛素化和降解FZD/WNT受体的能力,这使得这些受体在细胞膜上积累,进而导致WNT信号通路的持续激活。
现有的研究表明,WNT通路能通过抑制MAPK通路,使上皮细胞在状态和分化细胞状态之间保持平衡[5]。因此,研究人员猜测,RNF43的功能缺失突变体就是通过激活WNT通路,与BRAF/EGFR抑制剂共同限制MAPK通路,来抑制肿瘤细胞增殖。
MSS患者中RNF43功能丧失型突变导致WNT通路上调
总的来说,该研究揭示了RNF43突变在预测治疗反应和患者生存期方面的价值。在mCRCBRAF-V600E患者群体中,RNF43功能缺失突变的发生与ORR的改善相关。更重要的是,RNF43功能缺失突变可以作为预测抗BRAF/EGFR组合疗效的生物标志物,这将对实现mCRCBRAF-V600E患者的治疗,以及提高治疗反应率至关重要。
另外,该研究还揭示了MAPK和RNF43-WNT通路在接受抗BRAF/EGFR治疗的肿瘤中的相互作用。我们可以合理猜想,在携带野生型RNF43的mCRCBRAF-V600E患者中,靶向抑制RNF43或许会提高抗BRAF/EGFR疗法的反应率。
参考文献
[1] Elez E, Ros J, Fern ndez J, et al. RNF43 mutations predict response to anti-BRAF/EGFR combinatory therapies in BRAFV600Emetastatic colorectal cancer [published online ahead of print, 2022 Sep 12].Nat Med. 2022;10.1038/s41591-022-01976-z. doi:10.1038/s41591-022-01976-z
[2] Li J, Ma X, Chakravarti D, Shalapour S, DePinho RA. Genetic and biological hallmarks of colorectal cancer.Genes Dev. 2021;35(11-12):787-820. doi:10.1101/gad.348226.120
[3] Kopetz S, Grothey A, Yaeger R, et al. Encorafenib, Binimetinib, and Cetuximab inBRAFV600E-Mutated Colorectal Cancer.N Engl J Med. 2019;381(17):1632-1643. doi:10.1056/NEJMoa1908075
[4] Koo BK, Spit M, Jordens I, et al. Tumour suppressor RNF43 is a stem-cell E3 ligase that induces endocytosis of Wnt receptors.Nature. 2012;488(7413):665-669. doi:10.1038/nature11308
[5] Kabiri Z, Greicius G, Zaribafzadeh H, Hemmerich A, Counter CM, Virshup DM. Wnt signaling suppresses MAPK-driven proliferation of intestinal stem cells.J Clin Invest. 2018;128(9):3806-3812. doi:10.1172/JCI99325
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