王福初/闵团队关于铜代谢和铜死亡研究的前沿和方向综述

来源：生物世界2022-11-23 19:32

王复初/闵俊霞教授团队以铜死亡这一新兴靶点有效转化为防治相关疾病的解决方案为出发点，对相关问题进行了系统总结和探讨，并对未来重点研究方向进行了深入探讨。

2022年3月17日，《科学》杂志发表了一篇题为：铜通过靶向脂酰化TCA循环蛋白导致细胞死亡的研究论文[1]。

这项研究在人类细胞中证实了铜依赖的受控细胞死亡模式是一种不同于已知细胞死亡机制的新的细胞死亡模式。当已知的细胞死亡模式被阻断时，铜离子仍可诱导细胞死亡。研究小组将这种细胞死亡模式命名为Cuproptosis。详细信息：

2022年11月23日，王福志/闵夏军教授的团队在《信号传递和靶向治疗》杂志上发表了一篇综述论文，题为：健康和疾病中的铜稳态和铜下垂[2]。

本文系统总结了铜代谢的调控机制和铜稳态失衡相关疾病的最新进展，对新发现的铜新死亡模式进行了深入研究，提出了铜死亡相关疾病防治的新策略，并展望了该领域未来的发展方向。此外，还总结和比较了铜死和铁死的特点。

铜是人体必需的微量元素之一，在线粒体呼吸、抗氧化反应和生物大分子合成等生理过程中发挥着重要作用。因为铜缺乏和铜超载都会对细胞造成损伤，所以细胞内铜含量维持在合理的范围内。越来越多的研究证据表明，铜稳态失衡与一系列疾病的发生和发展有关，包括门克斯病、威尔逊病、神经退行性疾病和癌症。

铜死亡是新近报道的由过量铜引起的一种新的死亡形式。细胞内铜通过刺激线粒体相关蛋白的硫辛酰化聚集过程，促进Fe-S簇蛋白的降解和蛋白毒性反应，最终导致细胞死亡。这一重要发现无疑为铜代谢失衡，尤其是铜超负荷相关疾病的治疗提供了新的视角。全面探索铜死亡在相关疾病发展中的潜在机制，深入研究不同病理背景下铜死亡相关的调控通路，对于相关疾病的临床治疗具有重要的研究价值和转化意义。

在这篇综述论文中，王福初/闵教授团队系统地总结和讨论了相关问题，旨在有效地将铜死亡这一新兴目标转化为防治相关疾病的解决方案，并深入讨论了未来的重点研究方向。

铜稳态的调控机制

图1:细胞铜稳态调节的分子机制

铜死亡的代谢调控网络

铜死亡是一种不同于其他程序性细胞死亡(如凋亡、焦烧死亡、坏死和铁死亡)的新型死亡，其调节过程与线粒体代谢密切相关。过量的铜在线粒体TCA循环中直接与硫辛酰化蛋白结合，导致硫辛酰化蛋白异常聚集，呼吸链复合体中铁硫簇蛋白丢失，引起蛋白毒性应激反应，最终导致细胞死亡。

图2:铜死亡机制模型图

威尔逊病中的铜死亡

肝豆状核变性是一种由ATP7B突变引起的铜代谢紊乱，表现为肝和脑中严重的铜蓄积。在相应的疾病小鼠模型(Atp7b-/-)中，肝脏中蛋白质的硫酰化水平和Fe-S簇蛋白的含量发生了显著变化，提示可能存在铜死亡。这为后续通过靶向铜死亡治疗该病提供了依据。

铜代谢障碍/肝豆状核变性中的铜死亡

瞄准铜死，征服癌症

最后，作者展望了铜死在癌症治疗中的应用前景，利用铜离子载体特异性诱导癌细胞中的铜死，达到抑制癌症的效果。同时，深入讨论了该领域当前面临的机遇和挑战。后续的临床前研究应以既定的表型为基础，包括病理标志物等观察结果，通过多组学的深入分析和功能筛选，全面探索铜在癌症不同阶段死亡的潜在作用和相关机制，有利于探索新的癌症治疗靶点和药物研发。

靶向铜死亡在癌症治疗中的应用

这篇综述论文的第一作者是浙江大学医学院博士后，通讯作者是浙江大学闵教授和王福初教授。

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