瞄准病根！KIT抑制剂Ayvakit(阿瓦替尼)在美国提交了治疗惰性系统性肥大细胞增多症(ISM)的申请！

来源：互联网2022-11-25 1:43

惰性SM占SM病例的绝大多数，该申请标志着首次申请上市治疗惰性SM的药物。基石制药公司被授权获得Ayvakit在大中华区的开发和商业化权利。

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2022年11月22日/Bioon/-CStone的合作伙伴Blueprint Medicines近日宣布，已向美国美国食品药品监督管理局提交Ayvakit(中文商品名：Tajihua，通用名：avapritinib，Avatinib)的补充新药申请(sNDA)()值得一提的是，该sNDA标志着第一个治疗惰性SM的药物申请。AyvaKIT可以强烈地、选择性地抑制D816V突变KIT，这是约95%病例发生SM的根本原因。

SNDA纳入了已注册的先锋临床试验数据(NCT03731260)。这是迄今为止在ISM患者中进行的最大规模的随机安慰剂对照临床研究。研究达到了主要终点和所有关键次要终点，各项指标均有显著改善，具有学术意义。此前，FDA已授予Ayvakit突破疗法(BTD):用于治疗中度至重度惰性SM。

Blue Medicines的首席医疗官贝克尔休伊斯(Becker Hewes)表示：Ayvakit的这份监管文件标志着一个重要的里程碑。它将满足广大系统性肥大细胞增多症(SM)患者的医疗需求，该病的特点是症状较弱，跨多个器官的终身疾病负担。通过使用Ayvakit针对SM的主要驱动因素，我们正在寻求超越症状导向治疗的疾病治疗，改变疾病的进程，并最终为患者的生活带来有意义的变化。我们的sNDA申请标志着第一个寻求惰性SM治疗批准的监管申请，我们期待与该机构密切合作，以实现我们的目标：尽快将Ayvakit用于惰性SM患者。

系统性肥大细胞增多症(SM)是一种罕见且使人虚弱的血液系统疾病，主要由KIT D816V的突变驱动。肥大细胞不受控制的增殖和活化可导致SM患者出现慢性、严重且通常不可预测的症状。SM可分为两个亚型：(1)非晚期SM(也称为惰性或[闷烧]SM)，这是最常见的SM类型，占SM病例的绝大多数；(2)晚期SM，是一组高危SM亚型，占SM病例的少数，包括侵袭性SM(ASM)、SM(SM-AHN伴相关血液肿瘤和肥大细胞(MCL)。除了肥大细胞活化的症状外，晚期SM还与肥大细胞浸润引起的器官损害和生存预后不良有关。在晚期SM亚型中，ASM的中位总生存期约为3.5年，SM-AHN的中位总生存期约为2年，MCL的中位总生存期不到6个月。

Ayvakit是针对SM疾病主要驱动因素的首个疗法。2021年6月获得FDA批准：用于治疗成年晚期SM患者，包括ASM、SM-AHN和MCL。该适应症通过优先审查程序获得批准。此前，FDA已经授予Ayvakit孤儿药物资格(ODD)和突破性药物资格(BTD)，用于治疗晚期SM。

随着Ayvakit的批准，晚期SM患者首次有了靶向治疗。Ayvakit可以强烈地、选择性地抑制D816V突变kit，D816V突变KIT是SM疾病的中心驱动因素。用药方面，晚期SM患者的Ayvakit推荐剂量为200mg，每日口服一次。不建议血小板计数低于50x10 e9/L的晚期SM患者使用Ayvakit。

在Ayvakit之前，没有批准的治疗方法可以选择性地抑制KIT D816V的突变。米多司桃林，一种多激酶抑制剂，已被批准用于治疗晚期SM。根据IWG标准，总缓解率仅为28%。在临床试验中，Ayvakit治疗表现出较高的缓解率：ORR为57%，完全缓解率(CR)为28%，部分缓解率(PR)为28%。Ayvakit治疗显示了快速和持久的缓解，缓解的中位持续时间(DOR)为38.3个月(95%CI:19-NE)，从治疗到缓解的中位时间为2.1个月。最常见的不良反应(20%)是水肿、腹泻、恶心、疲劳/乏力。

2018年6月，济世药业与Blueprint Medicines达成独家合作及许可协议，获得大中华区(大陆、香港、澳门及台湾省)三个候选药物的研发及商业化权利，包括avapritinib(强效KIT/PDGFRA激酶抑制剂)及pralsetinib(强效RET抑制剂)。

Avapritinib可以选择性地和强有力地抑制KIT和PDGFRA突变激酶。该药物为I型抑制剂，针对活性激酶的构象；对所有人

癌激酶都通过这种构象进行信号传导。avapritinib已被证实对GIST相关的KIT和PDGFRA突变具有广泛的抑制作用，包括针对与当前批准疗法耐药相关的激活loop突变的强劲活性。与已批准的多激酶抑制剂相比，avapritinib对KIT和PDGFRA的选择性明显高于其他激酶。此外，avapritinib经独特的设计可选择性结合并抑制D816突变KIT，这是大约95%的系统性肥大细胞增多症（SM）患者中的一种常见疾病驱动因素。临床前研究表明，avapritinib能以亚纳摩尔效力强效抑制KIT D816V，并具有最小的脱靶活性。

在美国、欧盟、中国，avapritinib分别于2020年1月、2020年9月、2021年4月获得批准（商品名分别为：Ayvakit、Ayvakyt、泰吉华 ），用于治疗PDGFRA外显子18突变（包括PDGFRA D842V突变）不可切除或转移性（GIST）成人患者。值得一提的是，Ayvakit是第一个被批准用于GIST的精准疗法，也是第一个对PDGFRA基因18号外显子突变型GIST具有高活性的药物。（100医药网100yiyao.com）

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