EMBO J:张志远/张智仁团队发现了系统清除Aβ的新机制对阿尔茨海默病的意义

来源：生物世界2022-11-25 1:41

本研究提示外周清除A有助于降低脑内A水平，减缓与AD相关的神经病理改变，同时对外周巨噬细胞参与全身A清除的具体机制及其与AD发病机制和病理进展的关系有了更清晰的认识，这是AD相关新药的研究。

南京医科大学基础医学院张志远教授研究组和陆军军医大学军事科学研究所张志仁教授研究组在《EMBO杂志》上发表了题为《外周大分子中的红细胞生成信号是清除系统性淀粉样蛋白所必需的》的研究论文。

本研究揭示了外周巨噬细胞中促红细胞生成素(EPO)信号介导的系统性淀粉样蛋白(A)清除机制，及其在阿尔茨海默病(AD)发病和进展中的意义和作用。

消除神经毒性——大脑中的淀粉样蛋白(A)一直是缓解和治疗阿尔茨海默病(AD)的主要策略。但是，直接在中心清除A的干预方法存在许多不良反应和不便。张志远教授的研究小组采取了独特的方法，试图通过外周清除A来促进中枢A的外流，从而间接减少A在大脑中的沉积，改善相关的神经病理变化和认知功能。本研究发现了调节外周巨噬细胞清除A的机制，从而为有效治疗AD提供了新思路。

许多最近对散发性AD患者的研究强调了免疫细胞异常和AD发病之间的相关性。然而，以前对单核吞噬细胞系统中清除A的研究主要集中在少数细胞浸润和侵入大脑，而更多的外周巨噬细胞的相关作用仍然未知。同时，本课题组前期研究表明，EPO受体可以抑制巨噬细胞炎症基因的表达，促进其吞噬功能。

在此基础上，本文进一步发现，EPO可刺激PPAR促进巨噬细胞吞噬和降解A，抑制A引起的炎症反应，条件性敲除增加外周巨噬细胞EPO受体的外周和中枢A水平，进而加重AD模型小鼠的相关病理损害和认知行为缺陷。

而且研究发现，与年轻的AD模型小鼠相比，老年AD小鼠外周巨噬细胞的EPOR信号通路明显下调；外源性EPO可逆转老年AD小鼠外周巨噬细胞EPOR信号的缺陷，提高巨噬细胞的吞噬功能，减缓AD的病理进程。同时，本研究验证了一种无红细胞生成副作用的EPO类似物，大大提高了该机制的药学性质和临床应用可能性。

本研究提示外周清除A有助于降低脑内A水平，减缓与AD相关的神经病理改变。同时，我们对外周巨噬细胞参与全身A清除的具体机制及其与ad发病机制和病理进展的关系有了更清晰的认识，为AD相关新药的研究提供了新的策略。

南京医科大学基础医学院病理系讲师路路、研究生李磊为论文合著者，南京医科大学张志远教授、陆军军医大学张志仁教授为论文合著者。南京医科大学生殖国家重点实验室樊虎为本研究提供了重要支持。本研究得到了国家和江苏双创团队项目的资助。

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