《自然》子刊:复旦大学邵志成团队通过人星形胶质细胞再生脑器官 修复脊髓损伤

来源：生物世界2022-11-28 10:12

中枢神经系统损伤包括脊髓损伤(SCI)导致中枢神经系统不可逆的丧失，其治疗一直是神经科学和再生领域的重大科学难题。严重脊髓损伤患者的下肢瘫痪

中枢神经系统损伤包括脊髓损伤(SCI)导致中枢神经系统不可逆的丧失，其治疗一直是神经科学和再生领域的重大科学难题。严重脊髓损伤患者出现下肢瘫痪，给患者、家庭和社会带来沉重的经济负担。发现不同类型的神经细胞均可不同程度地改善SCI小鼠的运动功能，表明神经细胞移植在脊髓损伤治疗中具有巨大的应用潜力。

诱导多能干细胞来源的2D神经细胞移植可避免排斥反应，但存在成瘤风险、复杂的定向分化和移植后随机扩散等问题。脊髓是高度特化的神经组织，神经细胞具有多样性和严格的空间分布，发挥着精细的神经信号传递和处理功能。目前，在体内和体外诱导具有精细结构的脊髓组织是一个巨大的挑战。

近年来，内源性胶质细胞直接重编程为神经元成为修复中枢神经系统损伤的新策略。这种策略可以在不进行细胞移植的情况下促进神经元再生，避免免疫排斥。先前的研究表明，通过调节基因表达或使用小分子药物，小鼠和人类星形胶质细胞可以在体外和体内重新编程为不同类型的神经元。然而，这些诱导的神经元不能增殖和神经器官发生。因此，从中枢神经细胞直接再生具有精细结构的3D脑和脊髓器官，将为中枢神经组织损伤的修复提供更大的应用潜力。

复旦大学脑科学转化研究所的邵志成团队在《自然生物医学工程杂志》上发表了一篇题为《通过人类胚胎的直接重编程产生用于脊髓再生的神经有机体》的研究论文。

这项研究发现，人类星形胶质细胞可以直接重编程为早期神经外胚层细胞。重编程细胞不仅自组装成皮质器官，而且在特定脊髓发育信号的激活下定向诱导成具有背腹空间结构的特定脊髓器官。将脊髓器官移植到完全脊髓损伤(SCI)的小鼠模型中，发现其能够存活，分化为脊髓神经元，并与宿主神经元形成突触连接。

本研究首次实现了直接利用三维神经组织的体细胞再生修复中枢神经系统损伤，为今后开展内源性胶质细胞促进神经组织器官再生的研究奠定了坚实基础，加速了中枢神经系统再生的基础和临床转化研究。

1.人类星形胶质细胞再生皮质器官。

在该研究项目中，邵志成团队系统开展了不同发育阶段星形胶质细胞神经器官重编程的研究，即人发育星形胶质细胞和从胶质瘤患者分离的正常星形胶质细胞(图1)。在过表达转录因子OCT4，抑制p53基因表达的基础上，首先在人星形胶质细胞上筛选小分子化合物。首次发现小分子化合物CHIR99021、SB431542、RepSox和Y27632的组合可以有效地将它们直接重编程为神经外胚层细胞(图1a)。重编程的神经外胚层细胞悬浮培养，自组装形成皮质类器官(图1b)，具有典型的脑室区结构，能够成熟分化为脑室下区神经元(图2a)。电生理功能分析表明，皮质器官中的神经元具有典型的电生理活动特征。

图1人类星形胶质细胞重编程以再生神经器官

2.人星形胶质细胞可以被定向诱导成脊椎器官。

那么人的星形胶质细胞可以被诱导成脊髓器官吗？该团队的进一步研究发现，通过调节脊髓特异性诱导信号(如SHH、BMP4、bFGF和RA)，可以将重编程的神经外胚层细胞定向诱导为具有背侧结构的脊髓器官样细胞(图1c)；免疫染色和单细胞测序分析表明，脊髓器官含有丰富的神经细胞群，如运动神经元、GABA能中间神经元和谷氨酸能兴奋性神经元(图2b)；电生理和微电极阵列分析显示脊髓器官具有成熟的电生理活性。

图2再生皮质器官和脊髓器官

3.脊髓器官移植：发生突触连接。

最后

，团队继续将人星形胶质细胞来源的脊髓类器官移植到脊髓段组织（T9-T10）完全切除的免疫缺陷小鼠模型（NOD/SCID）病灶区，结果发现脊髓类器官不仅能够在病灶区存活，维持脊髓类器官细胞特征，而且能够迁移到到小鼠正常脊髓组织内部，与宿主神经元建立突触连接。这在一定程度上起到连接上下行脊髓神经的作用，很好改善下行脊髓萎缩的症状（图3）。

图-3脊髓类器官移植治疗脊髓损伤

综上所述，这项研究开创了人星形胶质细胞直接重编程为神经类器官的方法，首次启动胶质细胞直接再生神经组织的全新策略，为今后中枢神经系统组织损伤修复提供了可能。未来利用内源性胶质细胞直接再生特定区域的中枢神经组织干预脑疾病，必将具有重要的应用前景。

复旦大学脑科学转化研究院邵志成实验室的许锦洪、方诗是论文的共同第一作者。舒友生教授及实验室成员邓穗馨，纽约医学院Sangmi Chung教授，邵志成教授实验室其他成员李慧娟和黄永恒以及厦门大学附属中山医院神经外科医生林晓宁也对该研究做出了重要贡献。邵志成研究员为本研究论文的通讯作者。该研究得到科技部科技创新2030- 脑科学与类脑研究 重大项目、国家、上海市自然科学基金、复旦大学教育部脑科学前沿中心和厦门大学相关科研资金的大力支持。

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