郑州大学!HNRNPK/CLCN3轴通过CAF |
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来源:100医药网原创 2022-12-13 11:45
肺癌是一种侵袭性极强的恶性肿瘤,也是全球癌症相关死亡的主要原因。是一种侵袭性极强的恶性肿瘤,也是全球癌症相关死亡的主要原因。LC可分为非小细胞肺癌()和小细胞肺癌(SSCLC),其中非小细胞肺癌(NSCLC)占大多数,肺腺癌(LUAD)是最常见的病理亚型。
尽管LUAD的和临床治疗有了很大的进步,但由于早期发现困难、转移率高、对放化疗耐药以及缺乏系统治疗,患者的5年存活率仍然很低。因此,深入了解LUAD发生的分子机制,寻找新的分子标记,对于提高LUAD的诊断和治疗水平具有重要意义。
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近日,来自郑州大学的研究者们在International Journal of Biological Sciences的杂志上发表了题为 HNRNPK/CLCN3 axis facilitates the progression of LUAD through CAF-tumor interaction 的文章,该研究揭示了HNRNPK/CLCN3轴通过CAF-肿瘤相互作用促进LUAD的进展。
氯离子通道3(CLCN3)受转录辅活化子调控,但目前尚不清楚是哪个核心转录因子调控CLCN3。CLCN3在肺腺癌(LUAD)中的作用尚不清楚,与肿瘤微环境的关系尚不清楚。研究者用5 -生物素标记的CLCN3启动子探针下调启动子结合转录因子。使用LUAD样本、细胞系和异种移植小鼠模型进行了进一步的研究,并对其机制进行了探讨。
CLCN3在人LUAD中表达上调,CLCN3基因敲除可抑制肿瘤的体外增殖和迁移。接下来,异质性核核糖核蛋白K(HNRNPK)被首次证实为CLCN3启动子结合转录因子。从机制上讲,HNRNPK基因敲除抑制了CLCN3的启动子活性,从而在转录水平上调控了CLCN3的表达,并确定了结合基序 GCGAGG 和结合部位 -538/-248BP 。
随后,RNA-seq数据表明,HNRNPK的主要功能与CLCN3相似。体外和体内实验结果表明,CLCN3的表达和功能受HNRNPK的调控。通过从人LUAD中分离原代肿瘤相关成纤维细胞(CAF),研究者证实了HNRNPK基因敲除引起的细胞外CLCN3分泌减少抑制了CAF的激活和转化生长因子- 1的产生,从而反馈地抑制了核HNRNPK的表达和LUAD的进展。
此外,在加入转化生长因子-CLCN1后这种现象被挽救,揭示了HNRNPK/ 轴通过细胞间相互作用促进了LUAD的进展。最后,研究者发现CLCN3和HNRNPK在LUAD患者中表达上调,并与预后不良相关。
LUAD级数中CLCN3和HNRNPK关系的示意图
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在这项工作中,重点是确定HNRNPK/CLCN3轴在LUAD细胞中表达的变化。鉴于HNRNPK的主要功能和预后作用与CLCN3相同,研究者认为HNRNPK和CLCN3在LUAD进展过程中发挥着同样重要的作用,靶向HNRNPK和靶向CLCN3的治疗潜力可能相同。
在本研究中,研究者提供了LUAD中CLCN3和HNRNPK之间的关系的示意图。首先,CLCN3在人类LUAD中表达上调,并促进肿瘤的增殖和迁移。其次,验证了HNRNPK是一个CLCN3启动子结合转录因子,并鉴定了其结合基序 GCGAGG 和结合位点 -538/-248BP 。HNRNPK在体内外对CLCN3的表达和功能均有调节作用,HNRNPK-CLCN3轴通过CAF-肿瘤相互作用反馈促进LUAD的进展。( 100yiyao.com)
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