近5年，肺癌临床研究的15个里程碑

2018年

2018年NO1：KEYNOTE-189研究-帕博利珠单抗联合化疗治疗转移性非鳞状非小细胞肺癌

标题：Pembrolizumab plus Chemotherapy in Metastatic Non-Small-Cell Lung Cancer.【1】

作者：Leena Gandhi等

期刊 时间：N Engl J Med. 2018 May 31;378(22):1533-4406.

PMID:29658856DOI:10.1056/NEJMoa1801005

NCT IDs:NCT02578680

Pubmed总引用数：1587；月均被引数：46.676

KEYNOTE-189研究是一项双盲、随机、平行对照III期临床试验，旨在针对晚期非鳞状非小细胞肺癌患者，应用帕博利珠单抗+培美曲塞+铂类，对比培美曲塞+铂类，主要终点为OS和PFS。

2018年发表于NEJM的结果显示：帕博利珠单抗联合化疗能显著延长OS（中位NR vs 11.3个月，HR 0.49，P＜0.001），显著延长PFS（中位8.8 vs 4.9个月，HR 0.52，P＜0.001），PD-L1 TPS＜1%、1-49%、 50%的两组OS获益均存在统计学差异。

图：KEYNOTE-189研究主要结果（来源：医药魔方DeepMed数据库） 研究结论：在既往未治疗且无EGFR或ALK突变的转移性非鳞状患者，相比培美曲塞/铂类，帕博利珠单抗+培美曲塞+铂类明显延长了总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）。 基于此研究，2017年5月批准了帕博利珠单抗联合培美曲塞加卡铂作为转移性非鳞状NSCLC的一线治疗。

2018年NO2：FLAURA研究-奥希替尼治疗初治EGFR突变进展期非小细胞肺癌

标题：Osimertinib in Untreated EGFR-Mutated Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer.【2】

作者：Jean-Charles Soria等

期刊 时间：N Engl J Med. 2018 01 11;378(2):1533-4406.

PMID:29151359 DOI:10.1056/NEJMoa1713137

NCT IDs:NCT02296125,NCT02296125

Pubmed总引用数：1459；月均被引次数：24.317

FLAURA研究是一项双盲随机、平行对照、多中心III期试验，选取未经治疗的局部进展（无法手术或放疗）和晚期EGFR突变（外显子19缺失或21L858R突变）NSCLC患者，1:1随机分为奥希替尼和标准EGFR-TKI（吉非替尼或厄洛替尼），主要终点为PFS。 2018年首次发布于NEJM的研究结果显示：奥希替尼组PFS显著延长（中位18.9 vs 10.2个月，HR 0.46，P＜0.001），无论是否发生脑转移均有获益。奥希替尼组18个月的OS率也显著更高（83% vs 71%，HR 0.63，P=0.007），中位DoR更长，ORR更高，并且3-5级不良反应率更低。

图：FLAURA研究主要结果（来源：DeepMed数据库）

研究结论：在未经治疗的EGFR突变阳性（外显子19缺失和L858R突变）局部晚期或转移性NSCLC患者的一线治疗中，奥希替尼的疗效优于标准EGFR-TKI，且严重不良事件发生率低于后者；在安全性方面，两者相似。

基于该研究，2018年4月FDA批准了奥希替尼一线治疗EGFR突变转移性NSCLC患者，第2年该药也获得了我国NMPA批准。

2018年NO3：KEYNOTE-407研究-帕博利珠单抗联合化疗治疗转移性鳞状非小细胞肺癌

标题：Pembrolizumab plus Chemotherapy for Squamous Non-Small-Cell Lung Cancer.【3】

作者：Luis Paz-Ares等

期刊 时间：N Engl J Med. 2018 11 22;379(21):1533-4406.

PMID:30280635DOI:10.1056/NEJMoa1810865

NCT IDs:NCT02775435

Pubmed总引用数：1176；月均被引次数：23.52

KEYNOTE-407研究与KEYNOTE-189研究的非常类似，都是帕博利珠单抗联合化疗对比单纯化疗治疗晚期NSCLC的III期临床试验，但是前者针对鳞癌，后者针对非鳞癌。

2018年发表于NEJM的KEYNOTE-407研究结果显示，帕博利珠单抗+紫杉醇/白蛋白紫杉醇+卡铂对比单纯化疗，能够显著延长OS（中位15.9 vs 11.3个月，HR 0.64，P＜0.001），显著延长PFS（中位6.4 vs 4.8个月，HR 0.56，P＜0.001），PD-L1表达的亚组各都能见到显著差异。

图：KEYNOTE-407研究主要结果（来源：医药魔方DeepMed数据库）

研究结论：对于既往未经治疗的转移性鳞状NSCLC患者，帕博利珠单抗+卡铂+紫杉醇或白蛋白紫杉醇显著延长了患者的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）。

基于该研究结果，2018年，FDA批准了该方案一线治疗晚期鳞状非小细胞肺癌。 2019年

2019年NO1：KEYNOTE-042研究-帕博利珠单抗单药一线治疗PD-L1表达的晚期非小细胞肺癌

标题：Pembrolizumab versus chemotherapy for previously untreated, PD-L1-expressing, locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-042): a randomised, open-label, controlled, phase 3 trial.【4】

作者：Tony S K Mok等

期刊 时间：Lancet. 2019 05 04;393(10183):1474-547X.

PMID:30955977DOI:10.1016/S0140-6736(18)32409-7

NCT IDs:NCT02220894

Pubmed总引用数：990；月均被引次数：23.023

2018年的两项K药重磅研究（KEYNOTE-189和407）都是针对所有晚期肺癌患者确证帕博利珠单抗联合化疗一线治疗的疗效，而2019年出炉的KEYNOTE-042研究则直接将视角转向了晚期肺癌 去化疗 方案。 KEYNOTE-042研究是一项非盲开放、随机、平行对照III期临床试验，主要选取PD-L1 TPS评分1%或更高，EGFR和ALK突变阴性的局部进展或晚期NSCLC患者，1:1随机入组给予帕博利珠单抗或化疗治疗。 2019发布于Lancet的研究结果显示：对于PD-L1 TPD 1%的总人群，帕博利珠单抗单药能显著延长OS（中位16.7 vs 12.1个月，HR 0.81，P=0.0018），其中PD-L1 50%亚组差异最明显（中位20.0 vs 12.2个月）。帕博利珠单抗组的3级或以上不良反应发生率明显降低（18% vs 41%）。

图：KEYNOTE-042研究结果（来源：医药魔方DeepMed数据库）

研究结论：对于PD-L1 TPS 1%且EGFR/ALK突变阴性的局部晚期或转移性NSCLC患者，风险疗效分析提示帕博利珠单抗单药可以作为一线治疗方案。

基于该研究结果，2019年4月FDA批准帕博利珠单抗单药用于治疗PD-L1 1%且无驱动基因突变的局部进展或晚期NSCLC患者的一线治疗。

2019年NO2：CheckMate 227研究-纳武利尤单抗加伊匹木单抗治疗进展期PD-L1表达非小细胞肺癌

标题：Nivolumab plus Ipilimumab in Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer.【5】

作者：Matthew D Hellmann等

期刊 时间：N Engl J Med. 2019 11 21;381(21):1533-4406.

PMID:31562796DOI:10.1056/NEJMoa1910231

NCT IDs:NCT02477826

Pubmed总引用数：771；月均被引次数：20.289

在KEYNOTE-042研究发表半年之后，CheckMate 227研究同样将目光聚焦在了PD-L1 1%的晚期NSCLC人群的 去化疗 一线治疗上，将人群1:1:1随机分为3组：纳武利尤单抗+伊匹木单抗、纳武利尤单抗单药、化疗组。 2019年11月发表于NEJM的结果显示：与化疗相比，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗能显著延长OS（中位17.1 vs 14.9个月，HR 0.79，P=0.007），2年OS率显著提升（40% vs 32.8%），ORR和中位DoR也有提升，3-5级不良反应率相对更低。 图：CheckMate 227研究主要结果（来源：医药魔方DeepMed数据库） 研究结论：在NSCLC患者中，纳武利尤单抗+伊匹木单抗一线治疗组的总生存期超过化疗组，且与PD-L1表达水平无关。长期随访中未发现新的安全性问题。 基于该研究结果，2020年5月FDA批准了该方案治疗既往未经治疗的PD-L1 1%、无EGFR/ALK突变的转移性NSCLC患者。

2019年NO3：FLAURA研究总生存期结果

标题：Overall Survival with Osimertinib in Untreated, EGFR -Mutated Advanced NSCLC.【6】

作者：Suresh S Ramalingam等

期刊 时间：N Engl J Med. 2020 01 02;382(1):1533-4406.

PMID:31751012DOI:10.1056/NEJMoa1913662

NCT IDs:NCT02296125

Pubmed总引用数：615；月均被引次数：18.088

2018年发表于NEJM的FLAURA研究首次结果主要展示了PFS的相关数据，随后2019年，NEJM发表了该研究的OS结果：与吉非替尼或厄洛替尼相比，应用奥希替尼能显著延长EGFR突变进展期NSCLC的OS（中位：38.6 vs 31.8个月，HR 0.8，P=0.046），3年OS率显著提升（28% vs 9%），3-5级不良反应发生率略降低（42% vs 47%）。

图：FLAURA研究的OS相关主要结果（来源：医药魔方DeepMed数据库）

研究结论：在既往未经治疗的 EGFR 突变的晚期 NSCLC 患者中，接受奥希替尼治疗的患者的总生存期比接受吉非替尼或厄洛替尼治疗的患者显著延长。尽管奥希替尼组的暴露持续时间更长，但奥希替尼的安全性与对照 EGFR-TKI 相似。

2020年

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