《自然评论·胃肠病学肝病学》重磅综述：一文读懂晚期肝癌治疗范式的发展方向!

作者提出，第一，需要寻找合适的生物标志物。目前，在晚期HCC患者中，全身治疗的有效性表现出高度异质性，因此，需要预测治疗响应的生物标志物，例如PI3K-AKT-mTOR通路相关突变的患者使用索拉非尼治疗通常具有较低的ORR和较短的中位总生存期/无进展生存期。

对于免疫治疗，候选生物标志物可以分为四类：免疫组化标志物、基因组标志物、转录组标志物和其他。先前研究发现，HCC免疫组化标志物中，PD-1、PD-L1、CD3和CD8具有一定的生存获益预测能力，但预测结果并不稳健。基因组标志物的代表是肿瘤突变负荷（TMB），但一些研究显示，HCC的免疫治疗响应与TMB没有相关性，还需要更多的研究来验证。

第二，针对 不可成药 靶点的探索需要继续。HCC中的显性驱动突变，包括TERT启动子（TERTp）、CTNNB1和TP53，仍然是 不可成药 靶点。

TERTp是HCC中最常见的突变基因，与HCC的发生密切相关，约60%的HCC患者携带这一突变，CTNNB1突变则与重要的致癌信号通路WNT- 连环蛋白的激活有关，发生率约为50%，至于TP53，它的突变会导致肿瘤抑制因子p53功能丧失，大多数靶向药物的作用机制都是抑制过度活跃的癌基因，而不是恢复失活的抑制因子，这也是TP53靶点难以成药的原因所在。

第三，需要探索新的靶向治疗策略。

过去几年，已经出现了一些创新的靶向治疗策略，例如序贯联合治疗，先手药物削弱癌细胞，使其对后手药物更加敏感，与同时给药的传统方式相比，毒性通常也更低。这个概念的一个成功应用是 one-two punch 疗法，利用衰老诱导因子CDC7处理TP53突变的HCC细胞，随后使用mTOR抑制剂，选择性地清除了衰老的HCC细胞。

除此之外，靶向治疗导致旁路激活产生耐药性，可以通过与旁路靶点抑制剂联合治疗，以避免耐药的发生，还有合成致死、交替治疗等策略也在探索中。

最后，与新靶向治疗策略相对应，需要扩展新的免疫治疗。

除免疫检查点抑制剂外，过继细胞疗法（ACT）是目前最具代表性的新兴免疫治疗，已经尝试过的ACT包括输注淋巴因子激活的杀伤细胞、细胞因子诱导的杀伤细胞和肿瘤浸润淋巴细胞。和TCR-工程化T细胞也在HCC中表现出了治疗潜力，是ACT发展的重点。TCR-工程化T细胞相比CAR-T似乎更适合实体瘤，但更容易出现脱靶诱导的毒性。

其余新兴免疫治疗还包括肿瘤疫苗、溶瘤病毒和双特异性抗体。需要注意的是，越来越多的研究发现，肠道微生物与免疫治疗的疗效有密切联系，肠道微生物可以通过胆道和肝门静脉参与调节肝脏微环境，在接受PD-1抑制剂治疗的HCC患者中进行的研究显示，治疗响应和无响应者之间的肠道微生物组成具有显著差异，因此，在免疫治疗的试验中，需要结合肠道微生物，以改善免疫治疗效果。

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