郑州大学的研究者们揭示了FYN/TOPK/HSPB1轴促进癌症的增殖和转移 |
来源:100医药网原创 2023-04-27 16:47
胃癌(GC)是世界上最常见的恶性肿瘤之一,在各种癌症中发病率居第六位,死亡率居第三位。随着肿瘤生物学的快速发展,GC发展的分子机制已经阐明,靶向治疗的优势也越来越明显。(GC)是世界上最常见的恶性肿瘤之一,在各种癌症中发病率居第六位,死亡率居第三位。随着肿瘤生物学的快速发展,GC发展的分子机制已经阐明,靶向治疗的优势也越来越明显。目前,GC中常见的分子靶标主要是蛋白激酶,包括Her2、VEGFR2等。然而,由于分子异质性和获得性耐药性,这些靶点在GC患者中很少有效。因此,需要新的、有效的靶向疗法。
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近日,来自郑州大学的研究者们在J Exp Clin Cancer Res.杂志上发表了题为 FYN/TOPK/HSPB1 axis facilitates the proliferation and metastasis of gastric cancer 的文章,该研究表明FYN直接与GC细胞中的TOPK结合,并在Y272磷酸化TOPK,从而导致GC的增殖和转移。FYN-TOPK轴通过磷酸化HSPB1促进GC的进展。
FYN是一种调节多种病理过程的非受体酪氨酸激酶。FYN在多种恶性肿瘤中的促癌作用已被阐明。然而,FYN促进癌症(GC)进展的机制尚不清楚。
研究者使用体外和体内试验来研究FYN的功能。组化检测胃癌组织中FYN、TOPK、p-TOPK的表达。磷酸蛋白质组学分析鉴定TOPK下游底物分子。使用COIP测定、pull-down测定、免疫荧光共定位测定、蛋白质印迹、32P标记的同位素放射自显影测定、体外激酶测定和TOPK敲除小鼠来确定分子机制。
研究结果表明:FYN在GC组织和GC细胞中显著上调。在体外和体内,FYN表达的敲除显著减弱了GC细胞的恶性表型。从机理上讲,研究者确定TOPK/PBK是FYN的一种新的下游底物,FYN在Y272直接磷酸化TOPK。研究者开发了一种针对Y272的磷酸化特异性抗体,以验证FYN对TOPK的磷酸化作用。
TOPK-272F突变破坏了TOPK和FYN之间的相互作用,导致TOPK磷酸化消失。一致地,人类GC组织显示p-TOPK(Y272)增加,这与较差的生存率相关。磷酸蛋白质组学结果显示,TOPK敲低细胞中HSPB1和p-HSPB1(ser15)均显著下调,这一点已被TOPK敲除小鼠证实。
FYN/TOPK/HSPB1轴促进癌症的增殖和转移的机制图。
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综上所述,FYN是GC的关键致癌因子。这项研究不仅阐明了FYN/TOPK/HSPB1级联在促进GC进展中的作用,还确定了一个新的位点Y272,其中TOPK可以被FYN磷酸化。这些发现为GC的精确治疗提供了新的靶点,并具有巨大的临床应用价值。( 100yiyao.com)
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