Nature子刊:许大千/吕志民/周钦合作揭示肿瘤细胞防御铁死亡新机制 |
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来源:生物世界 2023-05-11 09:33
这些发现揭示了肿瘤细胞通过CKB增强GPX4稳定性的非经典/非代谢功能来对抗铁死亡的关键机制,并强调了针对CKB的蛋白激酶活性进行癌症治疗的潜力。多细胞生物在发育过程中,存在着多种预定的、受到精确控制的细胞程序性死亡,例如细胞凋亡(Apoptosis)、程序性坏死(Necroptosis)、细胞焦亡(Pyroptosis),以及铁死亡(Ferroptosis)等。
铁死亡(Ferroptosis)是2012年由哥伦比亚大学Brent Stockwell实验室发现的一种铁依赖性的新型细胞程序性死亡方式,由过度堆积的过氧化脂质(peroxidized lipids)诱导发生,其形态特征,作用方式以及分子机制与其他程序性死亡方式截然不同。同时,细胞中也有多个对抗铁死亡的防御途径(尤其是癌细胞),其中最主要的一个是由谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)所介导的,通过谷胱甘肽(GSH)特异性催化过氧化脂质来抑制铁死亡的发生。
癌症代谢研究的最新进展表明,癌细胞通过调节代谢酶的典型功能,以产生增殖、侵袭和转移所需的基本组分、代谢物和能量。重要的是,癌细胞还赋予了代谢酶在调节许多工具性细胞活动中的非经典功能。
肌酸激酶(CK)、ATP合酶、磷酸甘油酸激酶和丙酮酸激酶作为代谢酶是直接负责ATP生成的关键酶。肌酸激酶(CK)负责催化磷酸基从ATP到肌酸的可逆转移,在调节细胞能量稳态中发挥关键作用,由两个亚基组成 肌酸激酶B(CKB)和肌酸激酶M(CKM),前者主要在大脑、平滑肌等组织中表达,后者主要在骨骼肌和心肌中表达。
磷酸甘油酸激酶和丙酮酸激酶具有非经典功能,有助于肿瘤生长。肌酸激酶B(CKB)在细胞能量稳态中的关键代谢功能已经被揭示,但其是否也具有促进肿瘤生长的非经典功能尚不清楚。
2023年5月8日,浙江大学转化医学院/浙江大学医学院附属第一医院/国家基础科学中心许大千/吕志民团队联合哈尔滨医科大学周钦团队,在Nature Cell Biology期刊发表了题为:Creatine kinase B suppresses ferroptosis by phosphorylating GPX4 through a moonlighting function的研究论文。
该研究发现并证实了能量代谢的核心酶肌酸激酶B(CKB)能够发挥非经典/非代谢功能,还可以发挥蛋白激酶功能,通过对谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)的磷酸化,抑制肿瘤细胞铁死亡,从而促进肿瘤生长。
受体蛋白激酶的激活在各种癌症中普遍存在,对铁死亡的影响尚不清楚。在这项最新研究中,研究团队证明了胰岛素样生长因子1受体(IGF1R)信号激活的AKT使肌酸激酶B(CBK)的T133磷酸化,降低CKB的代谢活性,增加CKB与谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)的结合。重要的是,CKB作为蛋白激酶并磷酸化GPX4的S104。
GPX4的S104磷酸化阻止了HSC70与GPX4的结合,从而消除了由伴侣蛋白介导的自噬调节的GPX4降解,减轻了铁死亡,促进了小鼠肿瘤生长。
此外,研究团队还进一步发现,GPX4水平与人肝细胞癌标本中CKB T133和GPX4 S104磷酸化水平呈正相关,并与肝细胞癌患者预后不良相关。
总的来说,该研究证明了,胰岛素样生长因子1受体(IGF1R)在肝细胞癌(HCC)细胞中的激活可增加谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)的表达,而GPX4的表达依赖于肌酸激酶B(CKB)的蛋白激酶的活性。CKB通过磷酸化GPX4,阻止其降解,抵消HCC细胞中的铁死亡,从而促进肿瘤生长。
这些发现揭示了肿瘤细胞通过CKB增强GPX4稳定性的非经典/非代谢功能来对抗铁死亡的关键机制,并强调了针对CKB的蛋白激酶活性进行癌症治疗的潜力。
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